[发明专利]一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物

说明书

本发明提出一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法：通过如下反应步骤获得：具体步骤为：步骤a：在一定温度条件下，利用二甲酰胺取代的环己氨醇、三苯基膦(PPh₃)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在溶剂中，随后加入N‑(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺或N‑(叔丁氧羰基)对甲苯磺酰胺进行反应，得到手性翻转之后的化合物2；步骤b：在强酸性条件下脱除Boc，得到化合物1。本发明还提出甲苯磺酸依度沙班中间体制备中的中间体化合物：化合物和化合物该制备方法中氨基引入过程简单，反应转化率较高，易于实现工业化，避免使用危险化学品叠氮化钠，有利于提高工艺安全性，并且提高了生产收率。

技术领域

本发明涉及一种甲苯磺酸依度沙班中间体，属于药品制备技术领域。

背景技术

依度沙班(Edoxaban)，商品名Lixiana，是日本第一三共株式会社开发的凝血因子Xa抑制剂，该药由美国FDA于2015年01月08日批准用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险(全身性栓塞)。在凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FIIa高104倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。

依度沙班的化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺，市售药品的有效成分为甲苯磺酸依度沙班一水合物。授权公告号为CN1826333B的中国发明专利中公开了环己基胺醇经过甲磺酸酯化，叠氮化钠取代，水解，酰胺化，加氢氨化得到化合物A的合成工艺，该工艺在甲磺酸酯叠氮化的过程中反应收率不高，约30％，且非对映体选择性也不高，此外，为了获得二甲酰胺官能团，需进行乙酯水解，缩合，酰胺化工序，步骤较为冗长，收率偏低，成本较高，而且在生产中需要使用危险化学品叠氮化钠，增加了工艺中的风险。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提出一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法，本制备方法中氨基的引入过程简单，反应转化率较高，易于实现工业化，避免使用危险化学品叠氮化钠，有利于提高工艺安全性，并且提高了生产收率。

为实现上述目的，本发明的一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法：通过如下反应步骤获得：

具体步骤为：

步骤a：在一定温度条件下，利用二甲酰胺取代的环己氨醇、三苯基膦(PPh₃)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在溶剂中，随后加入N-(叔丁氧羰基)对硝基苯磺酰胺或N-(叔丁氧羰基)对甲苯磺酰胺进行反应，得到手性翻转之后的化合物2；

步骤b：在强酸性条件下脱除Boc，得到化合物1。

进一步地，在步骤a中，三苯基膦与二甲酰胺取代的环己氨醇的比例为1:1～3:1。

进一步地，在步骤a中，偶氮二甲酸二乙酯与二甲酰胺取代的环己氨醇的比例为1:1～3:1。

进一步地，在步骤a中，溶剂包括甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，在步骤a中，溶剂优选为甲苯。

进一步地，在步骤a中，反应温度在50℃～-20℃。

进一步地，在步骤a中，反应温度优选在10℃～-20℃。

进一步地，在步骤b中，强酸包括三氟乙酸、盐酸、甲酸。

本发明还提出一种根据前述一种甲苯磺酸依度沙班中间体制备过程中的中间体化合物：化合物2