[发明专利]抗体前药偶联物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种抗体前药偶联物及其制备和应用。所述抗体前药偶联物由抗体和官能团受保护的前药分子通过微环境响应的连接子偶联而成，结构为：其中Ab为抗体，L代表连接抗体和药物分子的连接单元，D代表药物分子，X为药物分子上被保护的官能团，Caging代表保护基团。本发明的抗体前药偶联物具有增强的组织穿透力和较低的毒副作用，可用于治疗肿瘤、免疫疾病或者感染性疾病。特别的，靶向肿瘤的抗体前药偶联物受到肿瘤微环境刺激释放出前药分子，前药分子对于正常细胞没有杀伤，深入到肿瘤组织后被特异性激活，相对于现有的ADC药物分子提高了肿瘤穿透力，降低了毒副作用，表现为良好的肿瘤治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物技术药物领域，具体涉及一种抗体前药偶联物(ProADC)的制备方法及其用途。

背景技术

在肿瘤领域，化疗依然是目前最主要的治疗手段之一，但是由于毒副作用等原因，极大地限制了其发展。抗体药物偶联物(ADC)的出现为上述问题提供了一种新的解决思路。通过将药物分子和抗体进行偶联，人们利用抗体分子的靶向性将药物分子输送到肿瘤周围，从而实现肿瘤特异性杀伤。到目前为止，全球已经有4个ADC药物上市，有超过40个ADC药物正处于临床研发阶段，整体来看，ADC药物发展前景广阔。

但是对于ADC药物来说，由于尺寸太大、细胞内化速率慢等原因，ADC药物组织穿透能力差，因此在实体瘤治疗中作用效果不佳。在这种情况下，通过肿瘤微环境敏感的连接子将药物分子和抗体相连，人们设计出了肿瘤微环境响应释放的ADC药物。这种方式获得的ADC药物能够在到达肿瘤周围后释放出尺寸小、扩散快的小分子药物，因而实现更好的肿瘤穿透力。但是，这种肿瘤释放的ADC药物依然存在着问题。由于大部分肿瘤微环境响应的连接子都具有较差的代谢稳定性，再加上肿瘤微环境的异质性，许多释放型的ADC药物分子会出现提早释放小分子药物的情况。这些小分子药物会扩散到临近的正常细胞，造成旁观者毒性。

因此，针对目前ADC药物存在的问题，亟需一种既能够解决药物组织穿透力又能够降低药物毒副作用的新方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明旨在开发一种抗体前药偶联物(ProADC)。通过肿瘤微环境响应的连接子将抗体与前药分子进行偶联形成抗体前药偶联物。抗体前药偶联物在靶向肿瘤后，受到肿瘤微环境刺激，释放出前药分子。前药分子对于正常细胞没有杀伤，深入到肿瘤组织后能被特异性激活。本发明整体上提高了ADC药物分子的肿瘤穿透力，降低了药物分子毒副作用。

具体的，本发明提供了一种如式1所示的抗体前药偶联物或者其药学上可接受的盐。

式1中，Ab为抗体；

L代表任选的可用于抗体和药物分子连接的连接单元；

D代表药物分子；

X为药物分子上被保护的官能团；

Caging代表保护基团；

n为大于0的整数。

优选的，式1中Ab为具有肿瘤靶向作用的全长抗体或抗体片段。通常所述全长抗体包含两条重链和两条轻链，重链和轻链之间通过二硫键结合。所述抗体片段为通过化学试剂或基因工程获得的非全长的抗体。

在本发明的一个应用实例中Ab为全人源单克隆抗体Trastuzumab针对Her2靶点，用于治疗Her2受体高表达的肿瘤。

优选的，式1中L为肿瘤微环境响应断裂的连接子。