[发明专利]抗体前药偶联物及其制备和应用

权利要求书

1.一种抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，所述抗体前药偶联物中的药物分子为阿霉素，阿霉素糖环上的氨基被四嗪分子脱除的反式环辛烯保护基保护；连接抗体和药物分子的连接单元的一端通过酰肼结构与阿霉素13位羰基形成肿瘤微环境pH响应的酰腙键，另一端通过马来酰亚胺结构和抗体上游离的巯基形成C-S键；所述抗体前药偶联物的结构式如下：

其中，Ab为抗体。

2.如权利要求1所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构式中Ab为具有肿瘤靶向作用的全长抗体或抗体片段。

3.如权利要求2所述的抗体前药偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ab为针对Her2靶点的全人源单克隆抗体Trastuzumab。

4.权利要求1～3任一所述抗体前药偶联物的制备方法，先对药物分子进行官能团的保护，然后将官能团被保护的药物分子与连接子反应，再与抗体连接，得到所述抗体前药偶联物。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将阿霉素和化合物2在有机溶剂中，有机碱作为催化剂，10-100℃条件下反应过夜，得到化合物3；

2)化合物3与6-马来酰亚胺己酰肼三氟乙酸盐在有机溶剂中，有机酸作为催化剂，室温反应过夜，得到化合物4，即肿瘤微环境pH响应的反式环辛烯保护的阿霉素前药TCO-Dox-Mal；

3)化合物4与还原好的trastuzumab单抗在PBS缓冲液体系，0～60℃条件下反应0.5-24h，得到抗体前药偶联物Ab-Dox-TCO；

6.权利要求1～3任一所述的抗体前药偶联物或者其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。