[发明专利]一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种顺式‑4‑甲基环已胺的制备方法，属于有机合成技术领域。以4‑甲基苯硼酸/酯为原料，通过铑碳催化剂下氢化得到顺反混合物，随后重结晶得到顺式‑4‑甲基环已基硼酸/酯，接着采用氨基磺酸和碱水溶液进行胺取代反应得到顺式‑4‑甲基环已胺。该方法操作简便，催化剂可套用7次，反应收率高，得到的顺式产品纯度可达99.5％以上，具备潜在的工艺放大前景。

技术领域

本发明涉及一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

顺式-4-甲基环已胺，英文名cis-4-Methylcyclohexylamine，CAS：2523-26-0。顺式-4-甲基环已胺具有良好的生物活性和药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。顺式-4-甲基环已胺生产抗结核药物中间体(Journal of the American Chemical Society,2018,vol.140,#30,p.9678-9684)。本产品市场需求量在增大，前景很好。

目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，然而该化合物的合成文献报道很少，文献ChemCatChem,2018,vol.10#17,p.3689-3693报道了采用4-甲基苯酚和氨甲醇为原料，铑钯催化剂高温加氢选择性的得到顺式比反式的4-甲基环已胺为73：27，收率54％，反应方程式如下：

在该反应中，用到氨气和氢气两种气体，反应不易操作，温度较高，危险较大，并且合成顺反异构体不易纯化。

因此有必要开发合适的合成方法,以解决上述产品的顺反异构体易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法，以4-甲基苯硼酸或4-甲基苯硼酸酯为原料，经过两步反应得到产品。第一步采用4-甲基苯硼酸/酯在铑碳催化剂氢化，得到以顺式为主4-甲基环已基硼酸/酯，重结晶纯化后得到顺式-4-甲基环已基硼酸/酯；第二步顺式-4-甲基环已基硼酸/酯与氨基磺酸和碱水溶液反应得到顺式-4-甲基环已胺。

一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

包括选择性加氢反应和胺取代反应，其具体步骤如下：

第一步：氢化反应

将4-甲基苯硼酸或4-甲基苯硼酸酯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到以顺式为主的4-甲基环已基硼酸/酯，溶剂重结晶后得到顺式-4-甲基环已基硼酸或硼酸酯。

第二步：胺取代反应

将顺式-4-甲基环已基硼酸/酯溶于溶剂中，先滴加氨基磺酸再滴加无机碱的水溶液得到顺式-4-甲基环已胺。

进一步地，在上述技术方案中，所述4-甲基苯硼酸/酯选自4-甲基苯硼酸、4-甲基苯硼酸频哪醇酯、4-甲基苯硼酸新戊二醇酯或4-甲基苯硼酸邻苯二酚酯。从成本角度考虑，优选4-甲基苯硼酸。

进一步地，在上述技术方案中，所述加氢溶剂选自四氢呋喃或乙酸乙酯。

进一步地，在上述技术方案中，所述铑碳加入量与原料重量比为比为1:0.03-0.05。

进一步地，在上述技术方案中，所述加氢溶剂反应温度为60-90℃，压力为1-3MPa。

进一步地，在上述技术方案中，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇等醇类溶剂与水的混合物，两者重量比在1:1-1:10之间，优选1:3-1:6。

进一步地，在上述技术方案中，所述胺取代溶剂选自四氢呋喃或乙腈。