[发明专利]一种阿片和神经肽FF受体的多靶点肽类分子及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种阿片和神经肽FF受体的多靶点多肽，是在基于阿片肽Biphalin和NPFF的嵌合肽BN‑9的基础上进行氨基酸替换，获得一系列能够同时激活阿片和NPFF系统多种受体的多靶点多肽。通过体外cAMP功能鉴定、在体镇痛活性以及中枢副作用等药理学活性的鉴定，表明，该类多靶点多肽能同时激活阿片和神经肽FF受体，具有高效的镇痛活性且不会出现镇痛耐受现象，并且在体温、胃肠运动、心血管活性等方面表现出低副作用的优点。因此，该类多靶点多肽在制备临床镇痛药物方面具有很高的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种同时激活阿片和神经肽FF受体的多靶点多肽及其制备方法，本发明同时涉及该类多靶点多肽在制备高效、低副作用镇痛药物中的应用，属于生物化学的多肽药物领域。

背景技术

疼痛是一种复杂的生理心理活动。生理状态的疼痛可作为一种机体受到伤害的警告，但病理性的慢性疼痛或持续性的剧烈疼痛对机体来说是一种难以承受的折磨。所以镇痛是医务工作者面临的重要任务。临床上，阿片类镇痛药物例如吗啡、芬太尼等被广泛应用于治疗和缓解各种剧烈疼痛，比如手术后痛、癌痛等。但由于阿片类的镇痛药物能引起严重的耐受、成瘾、便秘和呼吸抑制等不良反应，而大大限制其临床应用范围。

近年来，多靶点阿片类分子的构建为研发全新的高效低副作用的阿片类镇痛药提供了新的思路。已有的研究表明，基于阿片与其它系统的配体而构建全新的多靶标药物，使其同时作用于多个作用位点，在发挥阿片镇痛活性的同时通过其他系统的调节作用来降低其副作用。比如，Foran等人基于阿片肽EM-2和速激肽P物质（SP）而成功地设计构建了一类全新的杂合肽ESP7（Tyr-Pro-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂）（Proc. Nat. Acad. Sci.U.S.A. 2000, 97:7621）。

多肽是氨基酸以肽键连接在一起形成的化合物。多肽中氨基酸的缺失、增加、构型的改变或被替换，多肽序列中氨基酸侧链以及多肽C-或N-末端被化学基团修饰都会对多肽化合物原有的生物活性产生不可预知的改变。所以对多肽化合物进行氨基酸的修饰和替换以筛选出活性更高的化合物是多肽药物研发中非常重要的一个环节。

ZL201210098832.2公开了一种以高效阿片配体Biphalin和神经肽FF为化学模板，在保留阿片高效激动剂和神经肽FF“关键药效团”的基础上构建了全新的阿片/NPFF系统嵌合肽嵌合肽BN-9（Tyr-D.Ala-Gly-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH₂）。体内痛觉调节、耐受和胃肠运动等一系列的药理学实验表明：本发明基于阿片肽Biphalin和NPFF的嵌合肽BN-9表现出比吗啡更强的中枢镇痛活性，并具有无镇痛耐受、对胃肠运动影响小等优点，有效克服了阿片类镇痛药物普遍存在的耐受和便秘等副作用问题。但是该嵌合肽BN-9的镇痛作用强度和药效时间不够理想。

发明内容

本发明的主要目的是为了进一步提高阿片/NPFF系统嵌合肽BN-9的镇痛作用强度和药效时间，提供一种高效镇痛、低副作用的基于阿片与NPFF受体的多靶点多肽；

本发明的另一目的是提供上述多靶点多肽的合成方法；

本发明还有一个目的，就是通过提供上述多靶点多肽在受体激动、小鼠光热甩尾和模拟临床痛模型中的镇痛作用以及在镇痛耐受、心血管、胃肠运动和体温调节等方面的药理学活性，以期在镇痛药物制备中得到应用。

（一）基于阿片和神经肽FF受体的多靶点多肽

本发明的多靶点多肽，是在基于阿片肽Biphalin和NPFF的嵌合肽BN-9的基础上进行氨基酸替换或剪切的，获得一系列能够同时激活阿片和NPFF系统多种受体的多靶点多肽。其结构通式如下：

Xaa₁-D-Ala-Gly- Xaa₂- Xaa₃-Pro-Gln- Arg- Phe-NH₂