[发明专利]一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法，由抗肿瘤活性药物和载体组成；所述的抗肿瘤活性药物为硫鸟嘌呤、丙卡巴肼或拓扑替康；所述的载体为双亲性载体聚合物，引入了酰胺基团和酪氨酸结构，可用于肿瘤细胞定位，大大提高了药物的选择性，经酶水解后释放出抗肿瘤药物，无需额外加入靶向剂，通过乳化的方法制备纳米微球制剂，由于载体的亲疏水作用，在溶液中，亲水基团和疏水基团分别相互聚集，形成疏水基团在内，亲水基团在外的核壳结构，抗肿瘤药物分子在疏水基脂肪长链十八烷基的作用下包埋与载体内部，这样的核壳结构对于药物释放能起到屏蔽作用，可以极大延长药物的释放周期。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法。

背景技术

抗肿瘤药物毒性大，易在体内被水解，应用有效的药物量后患者的血药水平上升，达到极大值后却又迅速下降趋于零，导致药物还没有到达肿瘤细胞组织，药效已所剩无几。抗肿瘤药物缓控释制剂的出现改善了上述情况，抗肿瘤药物缓控释制剂克服了传统抗肿瘤药半衰期短、难以长时间维持有效浓度以及缺乏靶向性等缺点，近年来，出现了包括凝胶、微球、纳米微粒、植入剂等多种缓控释剂型，可经多种途径给药应用于肿瘤治疗。

缓释微球是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的球状实体，在现有的众多缓释制剂中，微球制剂由于其特有的优点诸如给药后微球降解逐渐释放药物、可避免出现血药浓度峰谷现象减小毒副作用、大大减少治疗周期的给药剂量、可提高药物的生物利用度与病人的顺应性等，从而逐渐成为现代药剂学中热门的研究内容。利用缓释微球开发新型的给药系统逐渐成为科学界及工业界关注的焦点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法，通过乳化的方法制备纳米微球制剂，能够将抗肿瘤药物微粒运输至肿瘤组织内并在局部缓释药物，实现肿瘤的靶向治疗，从而提高疗效，降低毒副作用，具有广阔的应用前景。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，由抗肿瘤活性药物和载体组成；所述的抗肿瘤活性药物为硫鸟嘌呤、丙卡巴肼或拓扑替康；

所述的载体的制备方法为：

第一步：将200L溶剂二氯甲烷加入到装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口瓶中，依次加入起始物料3mol亚磷酸和6.2-6.5mol 4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯，边搅拌边缓慢升温至60℃，继续搅拌进行亲核加成反应1-2h；

第二步：第一步亲核加成反应后，降温至35℃，边搅拌溶液逐滴加入1.0-1.2mol扩链剂三羟甲基丙烷，滴加扩链剂的同时缓慢升温至65℃，待滴加完毕后，继续搅拌反应1h，得到了亲水性聚合物；

第三步：待第二步反应结束后，降温至35℃，加入3mol的酪氨酸十八烷基酯和催化剂，搅拌均匀后，升温至65℃，搅拌反应1-1.5h，反应结束后，降温至室温，逐滴加入0-3℃的冰无水乙醚，析出沉淀后，过滤，经冷冻干燥得到了双亲性载体聚合物。

进一步，第一步中，所述的升温速度为1.5℃/min。

进一步，第二步中，所述的升温速率为1℃/min。

进一步，第三步中，所述的催化剂为三乙胺，三乙胺的加入量为10ml。

一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：

S1、水相的制备

将1g聚乙烯醇加入到100ml的生理盐水中，搅拌均匀得到水相；

S2、油相的制备

将1.2-1.6g双亲性载体聚合物溶于20mL二氯甲烷中，配制成油相基质溶液，将抗肿瘤药物分散于上述基质溶液，得到油相；