[发明专利]多肽化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种多肽化合物及其制备方法，该多肽化合物的结构式为：(poly‑B_m)‑K‑(Cyclic‑A_n)；其中，poly‑B_m是直链肽链，K为赖氨酸(Lys,K)，K‑(Cyclic‑A_n)是环状肽。本发明提供的多肽化合物具有抑制致病微生物生长的作用，可用于对细菌的防护或临床抗感染。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种多肽化合物及其制备方法。

背景技术

自从1962年从铃蟾皮肤中分离获得由22个氨基酸组成的铃蟾抗菌肽之后，人们已从两栖动物皮肤中发现了多种抗菌肽。1980年在美国天蚕体内发现了第一个昆虫来源的抗菌多肽，以后在微生物、水产动物、脊椎动物、哺乳动物中也陆续发现具有抗菌防御功能的多肽分子。生物体产生抵御致病微生物的肽类分子被统称为“抗菌肽”，或被称为宿主“防御素”。“抗菌肽”或“防御素”构成了宿主抵抗外来病原菌感染的第一道防线，保护宿主自身不受致病微生物的侵害。

抗菌肽(antibacterial peptide)的特征是由氨基酸组成的肽分子，氨基酸数目少于100，常携带正电荷，具有确定的抗菌活性。目前发现的生物体产生的天然抗菌肽有抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、病毒、寄生虫等功能。抗菌肽最为吸引人关注的优点包括：大多数抗菌肽的氨基酸数目在15-45个氨基酸之间，作用靶点为细菌的细胞膜，对宿主无毒或低毒，无耐药性，具有良好的热稳定性及生物安全性。与人类友好伴生的益生菌乳酸菌产生的乳链菌肽(Nisin)是目前研究得最为清楚的抗菌肽，Nisin是由34个氨基酸组成的直链肽分子，它对引起食品腐败的革兰氏阳性菌中的葡萄球菌、链球菌、微球菌具有良好的抑制生长作用，被美国、欧盟、中国的食品药品监督管理局批准作为食品添加剂应用于食品保存。

以往发现的抗菌肽均是自然界生物体产生的天然抗菌肽，根据报道多为单链形态的多肽分子，自然界中也偶出现相同或不同的抗菌肽通过肽链之间的二硫键相连接的形态，但自然界中的抗菌肽分子呈现共聚多价的形态至今未见报道。

由于抗菌肽不产生耐药性，具有良好的生物安全性、环境安全性等，从而吸引了科学家以天然抗菌肽为先导化合物进行各种方式的分子改良，以期获得更为高效的抗菌效果、更长久的稳定性、更良好的生理适应性，更易于应用于日常或临床实施，更便于人工合成的抗菌肽。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供一种多肽化合物，其结构式为：(poly-B_m)-K-(Cyclic-A_n)，poly-B_m是直链肽链，K为赖氨酸(Lys,K)，K-(Cyclic-A_n)是环状肽；其中，m为poly-B_m直链肽链包含的氨基酸数目，n为K-(Cyclic-A_n)环状肽所包含的氨基酸数目；优选的，m为1-15，n为4-15；更优选的，m为4-15，n为4-15；再优选的，m为6-12，n为6-12；最优选的，m为8，n为8。

poly-B_m是以碱性氨基酸为主要组成部分形成的直链肽链，可由同一氨基酸组成，或由不同氨基酸组成。

所述碱性氨基酸选自精氨酸(Arg R)、赖氨酸(Lys K)、组氨酸(His H)中的一种或几种，优选精氨酸(Arg R)。

K-(Cyclic-A_n)是由疏水氨基酸为主要组成部分，先形成直链肽链，然后其末端的羧基端与赖氨酸K的侧链上Dde保护的氨基缩合最后形成的环肽结构。

所述疏水氨基酸选自苯丙氨酸(Phe F)、缬氨酸(Val V)、亮氨酸(Leu L)、异亮氨酸(Ile I)、蛋氨酸(Met M)、色氨酸(Trp W)、脯氨酸(Pro P)、丙氨酸(Ala A)、甘氨酸(GlyG)中的一种或几种。