[发明专利]一类级联实施肿瘤一体化诊疗的多功能纳米复合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一类级联实施肿瘤一体诊疗化的多功能纳米复合物(iTmNC)及其制备方法和在肿瘤诊断和/或治疗中的应用，属于纳米生物医药技术和肿瘤诊疗领域。该多功能纳米复合物主要具有以下优势：(1)荧光有机骨架中的PEG链为壳层，可提高体内循环时间；(2)有机/无机双载药功能，能增加靶向前药PDC的负载量；(3)具有均一纳米结构能渗透并积聚到肿瘤组织；(4)NIR/pH双刺激诱导的肿瘤区域局部药物释放；(5)光学/光声双模成像指导选择合适的治疗时间；(6)PDC经受体‑配体作用实现整合素αvβ3阳性肿瘤细胞的主动靶向、无机纳米粒HCuS经NIR照射实现光治疗，两者有机结合实现增效治疗。

技术领域

本发明涉及一类级联实施一体化诊疗的多功能纳米复合物及其制备方法和应用，属于纳米生物医药技术和肿瘤诊疗领域。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的健康，世界卫生组织预测，到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症已经成为新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公共卫生问题。然而，有效地诊断与治疗肿瘤仍是现代医学面临的严峻挑战，尽管很多研究者致力于探索各种攻克肿瘤的新方法，但临床上肿瘤的治愈率仍未明显提高。传统治疗方法(手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗等)是临床上所用的主要治疗方式，但治疗中仍面临诊断与治疗不同步、手术创伤大、毒副作用大、疗效差、易复发等难题。

近年来抗肿瘤多肽药物的研发备受关注，肽是蛋白质-蛋白质相互作用的基础，具有免疫原性低、分子量小、细胞通透性好、易于改造等优点。某些肽类对整合素受体具有较好的亲和性或特异性，如含“精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸”(RGD)的寡肽序列能被整合素αvβ3受体特异性识别和结合，整合素αvβ3受体是一类非常重要的细胞膜受体，在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞上有高表达，对肿瘤细胞信号传导，肿瘤形成、生长、分化和转移，肿瘤新生血管生长都起着重要作用。近年来，将多肽与细胞毒药物经偶联链连接起来的多肽-药物偶联物(Peptide-drug conjugates,PDCs)开始不断出现，能够提高疗效的同时，降低药物的毒副作用。

非侵入性地监测和治疗已经成为肿瘤研究的热点，发展无创、高灵敏度、可实时监测和治疗肿瘤的方法至关重要。光学成像与治疗技术具有适用范围广、非侵害性、无电离辐射、检测灵敏度高、选择性好、正常组织损伤小等诸多优点正迅速发展起来，成为癌症诊断和治疗的新领域。光学诊疗是经光照射远程触发即可发挥抗肿瘤活性而引起研究人员的特别关注。纳米光学治疗(Phototherapy)又分为光热治疗(Photothermal therapy,PTT)和光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)。光热治疗充分利用较高光热转换效率的材料，在外部光源(近红外光)照射下将光能转化为热能，当局部温度达到42℃以上时，癌细胞会因蛋白变性、DNA合成和修复的削弱、细胞内含氧量或pH值降低等因素的影响而死亡，达到杀死癌细胞的效果。光动力治疗是一种对恶性肿瘤细胞选择性杀伤并获得临床批准的非侵入性肿瘤治疗方法，其将激光、光敏剂和氧气结合起来，产生具备细胞毒性的活性氧，通过凋亡或坏死机制杀死肿瘤细胞。

纳米技术给癌症治疗带来一场全新的变革，新型纳米药物与技术为癌症预防、诊断和治疗提供了新思路和希望，在癌症预防、诊断和治疗方面具有无可比拟的独特优势，尤其是在肿瘤造影成像及早期诊断、靶向药物及基因递送等领域的突出成就使其逐渐成为攻克肿瘤的强有力武器。而且纳米递药能够解决难溶性药物注射给药问题、提高药物的利用度、避免被巨噬细胞识别和吞噬、靶向递送到肿瘤组织甚至细胞，从而更好地发挥疗效，降低毒副作用。从全球角度来看，抗肿瘤创新纳米制剂的开发已成为国际制药界关注的焦点。另外，肿瘤发病机制相当复杂，依靠单一治疗手段难以达到理想的治疗效果。因此，将诊断与治疗有机的结合起来，开发联合多种模式协同诊断和治疗的纳米材料的研究显得尤为重要。具体地，本发明提供一类级联实施肿瘤一体诊疗化的多功能纳米复合物及其制备方法和应用。

发明内容