[发明专利]14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯及15-亚基取代衍生物的用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗各类纤维化药物中的应用，涉及14‑脱氧‑11,12‑脱氢‑7,8‑烯穿心莲内酯及其15‑亚基取代衍生物。经实验证明，该类化合物显著抑制肝星状细胞的迁移活化；显著抑制TGF‑β1诱导的人肺泡Ⅱ型上皮细胞A549间充质转化；显著抑制TGF‑β1诱导的人肾皮质近曲小管上皮细胞HK‑2间充质转化；抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的原代人心肌成纤维细胞HCFB的迁移。在小鼠总胆管结扎模型、二氧化硅致小鼠肺纤维化模型和小鼠单侧输尿管结扎模型上，本研究化合物均表现出良好的体内抗纤维化活性。将该类化合物作为活性成份用于制备抗纤维化药物，高效低毒，具有开发抗多种纤维化药物的良好前景。

技术领域

本发明涉及穿心莲内酯衍生物作为抗纤维化药物的应用，具体涉及14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯(ADC)及其15-亚基取代衍生物，属医药技术领域。

背景技术

组织(器官)纤维化疾病是人类面临的众多慢性疾病之一，严重威胁着人类健康。其表现为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞大幅度减少，细胞外基质过度沉积，进而导致器官结构被破坏和功能减退，甚至衰竭危及生命。组织纤维化发生在全身的各个重要器官，如心、肝、肺、肾等，甚至包括眼球。

肝脏纤维化是肝脏对内外性损伤的一种修复反应，但持续损伤会使肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经阶段。病毒感染、乙醇、寄生虫、药物等多种因素引起的慢性肝病均可导致机体产生创伤修复反应，发生肝纤维化。流行病学调查结果显示，世界范围内约有慢性乙型肝炎患者2.4亿，慢性丙型肝炎患者1.6亿，每年约有77万人死于肝硬化疾病。虽然肝脏具有相当强大的再生能力，但持续进行性积累的纤维化将逐步演变为肝硬化，并伴有静脉曲张出血、肝性脑病、肝细胞癌、肝功能衰竭等危及生命的并发症，累及全身多系统、多器官。现在研究认为肝纤维化是一种可逆性的病变，而肝硬化是慢性肝病的终末期,一旦发生并发症,患者的5年生存率常低于50％。传统观点认为肝硬化是不可逆的,但近年来的一些研究证实,既使慢性肝病发展到肝硬化,如果致病因素得到有效控制,病变也是有逆转的可能性。

肺纤维化是几种弥漫性实质性肺疾病(DPLDs)的末期，其特征在于基质沉积过多和肺组织结构破坏，最终导致呼吸功能不全。许多慢性肺疾病，包括哮喘、支气管扩张、肺结核、肺癌、间质性肺病等，都伴有纤维化病理改变。其主要病理特点包括肺组织间充质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构等。其中最常见的肺纤维化形式—特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性疾病，5年生存率仅为20％。

肾纤维化的病理特征是细胞外基质在肾间质过度聚集导致肾脏结构和功能受损。包括成纤维细胞、肾小管上皮细胞、周细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞以及淋巴细胞、巨噬细胞和纤维细胞等浸润，几乎所有的细胞类型都参与肾纤维化的发病，说明了这一过程的复杂性。由于机制不明，针对肾脏纤维化特异性治疗十分困难。

心肌纤维化是一个复杂的病理过程，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。心肌纤维化的特征是细胞外基质在细胞间质中堆积，并引起心脏收缩和舒张功能障碍。心肌纤维化是失代偿性心肌肥厚和心力衰竭的重要标志，参与高血压、肥厚性心肌病、心力衰竭和心肌梗塞等。其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。