[发明专利]穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物系列I及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗人体组织、器官纤维化药物中的应用，具体涉及穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物。其具有如通式I所示的结构。经实验证明，该类化合物显著抑制肝星状细胞的迁移活化；显著抑制TGF‑β1诱导的人肺泡Ⅱ型上皮细胞A549间充质转化；显著抑制人肾皮质近曲小管上皮细胞HK‑2间充质转化；显著抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的原代人心肌成纤维细胞HCFB的迁移。将该类化合物作为活性成份用于制备抗纤维化药物，高效低毒，为纤维化相关疾病的治疗和预防提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明涉及穿心莲内酯衍生物、合成方法及其作为抗人体组织、器官纤维化药物的应用，具体涉及穿心莲内酯十氢萘结构修饰衍生物，属医药技术领域。

背景技术

人体组织、器官纤维化是一种慢性疾病，多发于肝、肺、心脏、肾脏等部位。全球有1/3的人死于组织纤维化以及由此产生的器官衰竭纤维化，是由于上皮组织受到持续性损伤后，刺激相关的效应细胞过度增殖，使细胞外基质(extracellular matrix，ECM)大量沉积，发生组织纤维化，最终导致组织逐渐失去生物功能的疾病。上皮组织组成较多的器官更易受到影响，因此，纤维化多发于肝、肺、肾、心脏等器官。

肝纤维化是指由各种慢性损伤所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程，严重者发展至肝硬化，最终导致肝功能衰竭。其中成纤维细胞活化及产生大量细胞外基质是导致肝纤维化的重要环节。研究表明，肝脏上皮来源细胞(肝星状细胞(HSC)、肝细胞、胆管上皮细胞)均可通过上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)转变为成纤维细胞。在肝脏受损伤时，由于炎症和细胞因子的作用，处于静止状态的HSCs被激活，进而分泌大量的细胞外基质，并表达α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin，α-SMA)、Ⅰ型胶原、间质金属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinases-2，MMP-2)和金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissue inhibitorof metalloproteinase-1，TIMP-1)等促纤维化因子,对肝纤维化的发生和发展起着重要的作用。

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种严重的肺间质疾病，其发生的主要病理特点是早期的弥漫性肺泡炎，后期大量成纤维细胞病理性增殖转型及细胞外基质(ECM)进行异常积聚并取代正常的肺组织结构，实质是肺泡损伤，肺组织过度修复，异常重塑的过程。统计资料显示其5年生存率低于50％，10年生存率约30％，目前尚缺乏有效防治手段。其病因多种多样，许多慢性肺疾病，包括哮喘、支气管扩张、慢阻肺、肺结核、肺癌、间质性肺病等，都伴有纤维化病理改变。其主要病理特点包括肺组织间充质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构等。对于特发性肺纤维化、呼吸窘迫综合征、嗜酸性肉芽肿等多种肺疾病而言，肺组织纤维增生和纤维化程度决定了该疾病的临床后果。这些疾病发展到晚期，严重妨碍病人正常工作和生活质量，甚至导致病人因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。

无论是各种原发性肾小球疾病，还是糖尿病、输尿管阻塞，肾功能的损害都与肾脏纤维化病变的程度密切相关。这些疾病能引起肾小管上皮细胞的凋亡、肾间质炎性细胞的浸润、肌成纤维细胞的聚集，并在一些促纤维化因子的参与下，使间质成纤维细胞增殖、细胞外基质(ECM)过量沉积、肾小管萎缩等，而产生肾间质纤维化，导致肾功能严重受损。肾脏纤维化是慢性肾脏病的共同病理过程，是造成肾衰竭的主要原因之一。肾脏纤维化是一个多因素参与的复杂过程，包括转化生长因子、细胞分泌因子、氧化应激、炎症刺激等。