[发明专利]咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺

说明书

本发明公开了一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺，通过选用特定的碱和缩合剂，结合反应体系中参数的调整，并用析晶和打浆后处理法代替现有技术中的柱层析法，只需一步纯化即可得到HBR‑101纯品，显著提高产品收率的同时，解决大生产操作难度大，成本高等方面的难题，同时降低环境影响，特别适用于工业化生产和商业应用。

技术领域

本发明涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法领域，特别是涉及鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的中间体的生产方法。

背景技术

HBR-101，化学名为(1R，3S，4S)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，分子式为：C₁₇H₂₂BrN₅O₂，结构式如下：

HBR-101是一种用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物的关键中间体，可用于后续合成能够治疗或减轻BTK介导的疾病的药物，其中包括ACP-196及其他目前处于临床研究的药物。该类药物与目前已经上市的依鲁替尼相比，具有较好的活性、更高的心脏安全性，尤其是在药代方面，在动物口服后，不管是血药浓度、暴露量、半衰期、口服生物利用度等参数都具有明显的优势。

目前虽有现有的合成方法可以合成该化合物，但通常适用的反应规模较小，而实际的大规模工业化生产并不能简单的将现有方法按比例放大，因为在放大生产过程中，会出现许多不确定因素，带来收率不稳定、收率降低、安全风险大、工艺条件控制难度大，不能连续生产等问题。

另一方面，现有的合成方法中，后处理时还需对每一步中间体都采用了柱层析纯化，收率较低、操作繁琐、成本高、环境污染大，不利于工业化生产。因此，改进优化该制备工艺已成为目前本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明目的是提供一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺，以提高实际大生产中产物收率以及产品纯度，以及生产稳定性，并简化生产步骤，产物收率和纯度均较高。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种化合物III的制备工艺，包括以下内容：

将化合物I、化合物II、溶剂混合后在10～15℃下，依次加入碱、缩合剂进行反应，通过析晶处理得到产物，得化合物III；其中，加料过程中保持反应体系的温度不高于25℃，加料完毕后，反应体系在20～25℃反应；

其中，化合物I是(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐；

化合物II是(1R，3R，4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸；

化合物III是(1R，3R，4S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。

进一步地，所述碱选自DIPEA、TEA、NMM中的一种或几种；所述缩合剂选自HBTU、HATU、HCTU、TSTU、TNTU、DCC+DMAP、EDCI+HOBt、DIC+HOBt、PyBOP、T₃P、DPP-C1、DPPA、BOP-Cl中的一种或几种。

在本发明的具体实施方式中，所述碱选自DIPEA；所述缩合剂选自HBTU。

进一步地，采用缓慢加入的方式加入碱和缩合剂。

进一步地，所述析晶处理是将反应液缓慢加入水中，析出固体。