[发明专利]4-氨基嘧啶取代的苯基酰胺类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氨基嘧啶取代的苯基酰胺类化合物及其制备方法。本发明的4‑氨基嘧啶取代的苯基酰胺类化合物的结构为式I所示。本发明的4‑氨基嘧啶取代的苯基酰胺类化合物对正常细胞毒性较小，对EGFR突变株具有较好的选择性。

技术领域

本发明涉及一种4-氨基嘧啶取代的苯基酰胺类化合物及其制备方法。

背景技术

EGFR受体体家族ATP结合域开口附近存在特异性的半胱氨酸(Cys797)残基，相似位置的半胱氨酸残基只存在于EGFR、HER2、HER4、Jak3、Blk、Lkb1、95Bmx、Btk、Itk、Tec和Txk等11种激酶中。该特异性的半胱氨酸残基与其它激酶的谷氨酸或丝氨酸残基不同，其具有亲核性，可以与亲电性的迈克尔受体基团发生迈克尔加成反应。在抑制剂中引入亲电性的迈克尔受体基团，以便和亲核性的Cys797发生迈克尔加成反应，不可逆地阻止激酶与ATP的结合，从而实现了对EGFR激酶不可逆的选择性抑制，并提高了抑制剂的作用强度。

目前EGFR抑制剂以及研发主流药物正是基于上述的机理而设计，例如第二代EGFR抑制剂阿法替尼，其结构式为又例如第三代EGFR抑制奥希替尼，其结构式为但是第二代EGFR抑制剂存在缺陷，其对EGFR突变型T790M和野生型EGFR激酶缺乏选择性。在此基础上，研发的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，对T790M突变型和野生型EGFR激酶具有良好的选择性。因此，第三代EGFR抑制剂奥希替尼上市后受到了广泛的关注。

但是，此类EGFR抑制剂中的烯丙基结构，还潜在对野生型EGFR激酶有一定毒性的缺陷，并且其发挥作用的主要键官能团的单一，不可避免会带来耐药性的缺陷。

故本领域亟须研发新类型的EGFR抑制剂。

发明内容

本发明所要解决技术问题是为了克服现有技术中已有的EGFR抑制剂对野生型EGFR激酶有一定毒性，耐药性的缺陷，而提供了一种4-氨基嘧啶取代的苯基酰胺类化合物及其制备方法。该抑制剂对正常细胞毒性较小，对EGFR突变株具有较好的选择性。

本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R为

R¹为C_1～10烷基、卤素取代的C_1～10烷基、C_3～10环烷基、C_6～30芳基、R^1-1取代的C_6～30芳基、3～30元杂芳基或所述3～30元杂芳基中杂原子独立地为N、O或S，杂原子的个数为1、2或3个；当杂原子的个数为多个时，杂原子的种类相同或不同；

所述卤素取代的C_1～10烷基中卤素取代的个数为1个或多个；当所述卤素取代的个数为多个时，卤素独立相同或不同；

每个R^1-1独立地为卤素、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基或所述R^1-1为1个、2个、3个或4个；当所述R^1-1多个时，所述R^1-1独立地相同或不同；

所述R^1-1-1a和R^1-1-1b独立地为C_1～4烷基；

R²为C_6～30芳基或R^2-1取代的C_6～30芳基；