[发明专利]1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑吗啉‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁烷‑1,3‑二酮的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：在金属螯合剂和碱作用下，将化合物2和化合物3在有机溶剂中进行如下式反应，得到化合物1，即可。本发明的制备方法收率高，后处理简单，简单可行，且反应条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮制备方法。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素分泌改变，导致胰岛素缺乏，或者胰岛素活性降低，或者在两者共同影响下，出现的代谢性疾病。该疾病以高血糖为特征，并同时伴有蛋白质、糖及脂肪的代谢紊乱。糖尿病及其并发症对人类健康的危害程度居心血管疾病、肿瘤之后的第三位，成为危害人类健康的重要疾病。国际糖尿病联合会预计，到2030年，患病总人数将超过4.35亿人。而我国已成为世界糖尿病患病率增长速度最快的国家之一，目前约有4000万糖尿病患者，人数仅次于印度，居世界第二位。在糖尿病的四种类型中，II型糖尿病占90％以上，多见于30岁以上的中老年人，病因主要是由于机体对胰岛素不敏感。

西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)，其结构式如式A所示是2006年FDA批准上市的第一个二肽基酶-IV(DPP-4)抑制剂，用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。商品名为捷诺维(Januvia)，目前已经在全世界60多个国家批准使用，2012年销售额已达40.86亿美元，同比增长23％。因此，西他列汀磷酸盐是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”。

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是制备西他列汀的重要中间体，其结构式如式B所示

美国专利US6699871公开化合物Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法。该制备方法采用手性源来诱导出手性的α-氨基酸，而后通过重氮化反应产生β-氨基酸来构建所需的手性中心。该设计路线的缺点为需要使用危险的重氮甲烷以及重金属Ag，后处理繁琐，不利用工业化大生产，

鉴于此，亟需得到一种有效可行的中间体，用于制备Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。

发明内容

本发明提供了一种与现有技术不同的1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮的制备方法。本发明的制备方法收率高，后处理简单，简单可行，且反应条件温和，适合工业化生产。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式1所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在金属螯合剂和碱作用下，将化合物2和化合物3在有机溶剂中进行如下式反应，得到化合物1，即可，

其中，R¹为R²为C_1-4烷基；R³为C_1-4烷基；M为Li、Na或K。

当R¹为R²为C_1-4烷基时，所述C_1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、或叔丁基，较佳地为甲基。

当R¹为R³为C_1-4烷基时，所述C_1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、或叔丁基，较佳地为叔丁基。

本发明中，所述R¹较佳地为更佳地为

本发明中，所述M较佳地为K。