[发明专利]具有免疫抑制活性的吡唑[4;3-d]嘧啶衍生物及用途

说明书

本发明公开了一种具有免疫抑制活性的吡唑[4,3‑d]嘧啶衍生物及用途，所述衍生物具有式IA或IB所示结构；药理结果表明，本发明化合物具有B淋巴细胞和T淋巴细胞抑制活性，可用于制备治疗或控制类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等免疫系统疾病和炎症性疾病的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物及其免疫作用。

背景技术

自身免疫疾病是自身反应T、B细胞过度活化，自身抗体产生，致相应组织器官甚至全身性损伤的一种疾病。有着较高的发病率和死亡率，患者多为年轻人，尤其是女性，造成的社会和经济影响巨大。许多研究表明B淋巴细胞和T淋巴细胞在炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病中发挥着重要作用。例如，异常信号发生可诱导失调的B淋巴细胞增殖和分化，从而导致多种类的淋巴瘤，包括各种急性或慢性淋巴性白血病；并且可导致自身抗体的形成，从而引起炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病。

自身免疫病一般根据抗原成分的分布范围，常分为器官特异性(organ-specific)与系统性(systemic)两大类。前者组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官，病变范围常严格限制在该器官及其所及的范围，如慢性淋巴性甲状腺炎、重症肌无力等。后者的靶向抗原和病变常呈全身分布，病变可致全身多器官损坏例如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)。

多年来，治疗自身免疫疾病主要依赖非选择性免疫抑制剂和细胞毒药物，糖皮质激素类药物在疾病复发或恶化时只能起到短暂的效果。90年代生物治疗方法的引入打开了自身免疫疾病治疗的新领域，对患者的病程和生活质量产生了重大影响。但传统的治疗药物有着不可避免的毒副作用，而生物制剂则价格昂贵，普通病人负担不起。因此，亟待开发可以潜在抑制免疫细胞的激活，从而抑制和治愈各种疑难免疫系统疾病和炎症性疾病的小分子化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种可抑制免疫细胞活性的新化合物以及可接受的有药理活性异构体或其盐。

本发明的另一目的涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本发明的式IA、IB化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

本发明所述的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的药物：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、TNF-α结合蛋白、干扰素和白细胞介素。

实现本发明目的的具体技术方案是：

一种具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物，其具有式IA或IB所示结构：

上述结构式IA或IB中，

R¹为氢或C_1-6烷基；

R²为氢或C_1-6烷基；

R³为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、羟基、氰基或硝基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、或硝基；

R⁵为氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、C_6-12芳基、5-10元杂芳基、苯氧基、杂环基C_1-6烷基或C_1-6烷基氧基C_1-6烷基；