[发明专利]一种盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种药物中杂质的合成，提供了一种合成盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法。本发明以苯乙腈和R‑环氧氯丙烷为起始原料，经取代、氯代、盖博瑞尔合成伯胺、氰基水解、关环。得到盐酸左旋米那普仑杂质。有利于研究盐酸左旋米那普仑的有关物质。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法。

背景技术

盐酸左旋米那普仑由法国Pierre Fabre公司研制开发推广的一种口服选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，广泛用于治疗重度抑郁症，疗效明显且无抗胆碱能作用，更加安全可靠。其2009年于美国FDA批准上市。

盐酸左旋米那普仑的药学价值隐去很多化学家的关注，目前有诸多盐酸左旋米那普仑或米那普仑中间体的合成报道。但对其杂质研究的报道相对较少。本专利主要研究了盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法，其杂质结构式为：

目前文献报道盐酸左旋米那普仑的制备方法其主要合成路线如下：

路线一：

路线二：

这两条是盐酸左旋米那普仑制备的主流路线，但这两条路线不可避免地在制备氨基时使用碱，该过程会导致酰胺键的水解，进而关环生成内酰胺结构，既盐酸左旋米那普仑杂质1。

发明内容

本发明的目的在于提供盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法，为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸左旋米那普仑杂质的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）以苯乙腈和R-环氧氯丙烷为起始物料，选择氨基钠为碱，甲苯充当反应溶剂，得到(1S,2R)- 2 -(羟甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈：

（2）(1S,2R)- 2 -(羟甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与氯化亚砜发生氯代反应得到(1S,2R)- 2 -(氯甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈。

（3）(1S,2R)- 2 -(氯甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应，得到(1S,2R)- 2 -(邻苯二甲酰亚胺甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈：

（4）(1S,2R)- 2 -(邻苯二甲酰亚胺甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与水合肼反应，得到(1S,2R)- 2 -(氨甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈

（5）(1S,2R)- 2 -(氨甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈现在碱性条件下，将氰基水解，后在酸性条件下关环，得到目标化合物（5）

如（1）的合成方法，其特征在于反应碱氨基钠与苯乙腈的摩尔比为1：1.05~1.3。

如（4）的合成方法，其特征在于反应试剂为水合肼或乙醇胺

如（5）的合成方法，其特征在于反应碱为氢氧化钾；碱的浓度为10~30%（m/v）

具体实施方式

实施例1：

化合物（1）的制备：