[发明专利]一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法。具体而言，提供了(S)‑4‑(2‑(4‑(2‑乙酰基‑5‑氯苯基)‑5‑甲氧基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)‑3‑苯基丙酰氨基)苯甲酸或其可药用盐的固体分散体制剂及其制备方法。该固体分散体制成的药物组合物具有较高的释放速率和生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸或其可药用盐固体分散体及其制备方法。

背景技术

全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。

传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(N Engl J Med1991；325:153-8，Blood.2003；101:4783-4788)。

人类FXI缺陷症(FXI活性＜15U/dL)又称C型血友病，该类病人出血表型温和，少许发生自发性出血，即使在受伤或手术中机体的止血功能也不受影响，血友病C患者可以正常怀孕分娩(ArteriosclerThrombVasc Biol.2010；30:388-392)。由此可知FXIa安全性显著优于FXa。因此，靶点FXIa成为各大公司及研究机构的研究热门。研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19):3981-3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率(Blood 2009；114:2878-2883)，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少(ThrombHaemost 2011；105:269–273)。

FXIa作为新兴靶点，公开具有FXIa抑制活性的化合物的专利申请有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060和US20050171148。其中，仅拜耳公司的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides，ASO)BAY-2306001进入了临床二期研究，并取得良好效果。在该药的临床I期试验中，受试者FXI活性出现持续的、剂量依赖地减少，并伴随着aPTT延长，即使体内FXI降至不能被检测的水平时，也不会出现与药物相关的出血症状，显示出FXIa作为新兴靶点的潜力(ArteriosclerThrombVasc Biol,2013,33(7)1670-1678)。但FXI ASO需注射给药，且起效较慢，需要数周时间才能形成抗栓效果，在作为防治药物时可能会受到一定限制。在小分子抑制剂方面，仅有BMS公司的FXIa抑制剂于2014年进入临床一期，到目前为止尚无临床结果报道，因此新型FXIa抑制剂的研究具有重要意义。

WO2018041122(PCT/CN2017/099579)公开了一种新的小分子FXIa拮抗剂(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸。它具有更高的活性，表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性。可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状，如式(I)所示：

该化合物属于BCS-II类，水溶性差，其在胃肠道中的生物利用度较低。为此，如何解决该活性化合物成药的问题，需要研究人员深入研究。

发明内容