[发明专利]一种制备3-卤代-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法

说明书

本发明公开了一种制备3‑卤代‑N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯的方法，属于有机合成技术领域。将N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯先后与氯甲基甲醚和NXS反应得到3‑卤代‑N‑保护‑O‑甲基甲醚‑L‑酪氨酸甲酯，接着在钯催化下氢气氛围下脱甲基甲醚得到3‑卤代‑N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯。本发明为制备该类化合物提供了新的选择，反应条件温和，每步反应选择性高，后处理简单，具有潜在的工业放大价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备3-卤代-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法。

背景技术

环肽类天然产物在抗肿瘤和抗菌等活性方面效果显著，是目前新药研究的热点领域。酪氨酸骨架广泛存在于天然产物中，对维持抗肿瘤或抗菌活性具有重要意义。在这类天然产物的合成中氨基酸的选择性保护和去保护对控制反应位点、提高反应效率至关重要。目前对于酪氨酸酚羟基的保护，以苄基和甲基居多，对氨基的保护主要是叔丁氧羰基和苄氧羰基，以3位为碘代的酪氨酸衍生物为例，常见的制备方法如下：

Mark Paetzel和Floyd E.Romesberg研究小组以3-碘代-L-酪氨酸为原料，与二氯亚砜在甲醇中反应，得到3-碘-酪氨酸甲酯。然后再与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)反应得到叔丁氧羰基保护的3-碘-酪氨酸甲酯。最后与溴化苄反应，得到3-碘-N-叔丁氧羰基-O-苄基-酪氨酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.,2011,133:17869-17877]，反应方程式为：

Christopher J.Moody研究小组在合成3-碘-N-苄氧羰基-O-苄基-酪氨酸叔丁酯的时候，同样以3-碘-L-酪氨酸为原料，将其先后与氯甲酸苄酯(CbzCl)和叔丁基溴(t-BuBr)反应，得到3-碘-N-苄氧羰基-酪氨酸叔丁酯。最后与溴化苄反应，得到目标化合物。该反应路线总收率为50％[Chem.Eur.J.,2016,22:1-11]，反应方程式为：

Floyd E.Romesberg等人将酪氨酸甲酯与CbzCl和硫酸二甲酯(DMS)反应，得到N-苄氧羰基-O-甲基-酪氨酸甲酯，然后与碘和硫酸银反应得到3-碘-N-苄氧羰基-O-甲基-酪氨酸甲酯，反应总收率为61％[J.Am.Chem.Soc.,2007,129:15830-15838]，反应方程式为：

以上述示例为代表，目前文献报道的3-碘-酪氨酸衍生物的合成方法主要有两种，一种是以酪氨酸为原料，经保护然后碘代合成目标化合物。另一种是以3-碘-酪氨酸为原料，经保护然得到目标化合物。

第一种方法原料便宜，整体收率较高，但第二种方法原料昂贵，总体收率没有第一种方法高。另外，用苄基和甲基保护酚羟基的主要缺点是脱苄基时常用钯催化氢化，这就要求分子中羧基和氨基的保护基必需是耐氢化的基团，否则这些基团也一并脱去；而脱甲基时需要用到三溴化硼、三氟化硼乙醚等强路易斯酸，容易致使其他不耐酸基团反应。由此可见，氨基酸衍生物的合成中，保护基的选择性反应具有重要作用。

发明内容

为了克服上述缺点，本发明采用N-保护-L-酪氨酸甲酯先后与卤甲基甲醚和NXS反应得到3-卤代-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯，在钯催化剂、氢气条件下选择性脱保护后得到3-卤代-N-保护-L-酪氨酸甲酯。

本发明提供了一种制备3-卤代-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法，其特征在于包括如下步骤：

包括如下步骤：

第一步、将N-保护-L-酪氨酸甲酯依次与MOMX和NXS反应得到3-卤代-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯；

第二步、3-卤代-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯在钯催化下、氢气氛围中脱保护得到3-卤代-N-保护-L-酪氨酸甲酯。