[发明专利]通过脱MOM保护合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法

说明书

本发明公开了通过脱MOM保护合成3‑碘‑N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯的方法，属于有机合成技术领域。将N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯与MOMCl和碘试剂反应得到3‑碘‑N‑保护‑O‑甲基甲醚‑L‑酪氨酸甲酯，随后在钯催化下、氢气氛围中常压脱MOM保护得到3‑碘‑N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯。本发明所采用的脱MOM保护基的方法避免了常规的盐酸、乙酸、三氟乙酸或三氟化硼乙醚等强酸体系中基团耐受性问题，反应选择性高，后处理简单。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种通过脱甲基甲醚基团合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法。

背景技术

环肽类天然产物在抗肿瘤和抗菌等活性方面效果显著，是目前新药研究的热点领域。酪氨酸骨架广泛存在于环肽类天然产物中，对维持抗肿瘤或抗菌活性具有重要意义。在这类天然产物的合成中氨基酸的选择性保护和去保护对控制反应位点、提高反应效率至关重要。MOM(甲基甲醚)是常用的羟基保护基，在肽的合成中应用广泛，但是文献报道的脱MOM的方法以酸性条件居多，具体示例如下：

Hidenori Watanabe研究小组在合成tyroscherin的过程中用三氟乙酸在四氢呋喃、甲醇和水的存在下，回流脱去MOM、Boc(叔丁氧羰基)、TBS(叔丁基二甲基硅基)基团得到目标产物[Tetrahedron,2009,65:3629-3638]，反应方程式如下：

Hitoshi KAGAWA等人在合成黄酮衍生物时用17.8％的盐酸甲醇溶液在甲醇中于100℃反应，以66％的收率得到关环的黄酮化合物，另外还有24.8％的脱MOM产物[Chem.Pharm.Bull.,2005,53:547-554]，反应方程式如下：

Oghale Obaro-Best等人利用氯化铋，在乙腈-水溶剂中于50℃反应2小时，以90％的收率得到脱MOM的对苄氧基苯酚[Synth.Commun.,2016,DOI:10.1080/00397911.2016.1158270]。

以上述示例为代表，目前文献报道的脱MOM的方法多是用盐酸、三氟乙酸等强酸或三溴化硼、三氟化硼乙醚等强路易斯酸，这些条件的主要缺点是酸性太强，容易引起副反应，后处理繁琐，不适用于含有不耐酸基团分子的合成。

发明内容

为了克服上述缺点，本发明采用N-保护-L-酪氨酸甲酯先后与氯甲基甲醚和碘单质反应得到3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯，在钯催化剂、氢气条件下脱甲基甲醚得到3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯。

本发明提供了一种脱甲基甲醚基团合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法，其特征在于包括如下步骤：

包括如下步骤：

第一步、将N-保护-L-酪氨酸甲酯依次进行羟基的MOM保护和3位碘代反应得到3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯；

第二步、3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯在钯催化下、氢气氛围中脱MOM保护得到3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯。

进一步地，在上述技术方案中，保护基P选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或苯甲酰基。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中、式I原料与氯甲基甲醚和碱在氯代溶剂中反应，接着再与单质碘、银试剂反应得到式II中间体。氯代溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中、碱选自氢化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；银试剂选自硝酸银、硫酸银或三氟乙酸银。通过控制银试剂的当量不超过起始原料I的1.2倍，来确保反应无明显可见二碘代物杂质。