[发明专利]苯胺类WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其制法和用途

说明书

本发明公开了一种WDR5蛋白‑蛋白相互作用抑制剂，包含结构如通式(I)所示的化合物。实验表明该抑制剂作用于WDR5蛋白与其相互作用蛋白包括但不局限于MLL，选择性抑制白血病细胞的增殖，在细胞水平上抑制H3K4的甲基化和下游Hox/Meis‑1基因的表达。本发明还公开了该抑制剂的制备方法以及在制备治疗急性白血病等相关疾病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学的一种苯胺类化合物及其制法和用途，该化合物作为WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂，在细胞水平抑制组蛋白的甲基转移酶的水平和下游造血基因的表达，在动物水平上抑制裸鼠移植瘤的生长，可应用于治疗急性白血病等疾病。

背景技术

WDR5蛋白由334个氨基酸组成，包含7个WD40重复的结构域。结构学研究表明WD40重复结构形成7叶螺旋桨结构，每一叶桨又含有4个反向平行的链，这样的结构特征使WDR5与许多其他蛋白相互作用WDR5-MLL1，WDR5-MYC，WDR5-MOF/HAT。WDR5还可以与H3K4me2相结合。研究表明WDR5可以稳定或组装病毒诱导的信号调节(VISA)相关复合物，在I型干扰素和抗病毒先天免疫应答中起着重要作用。WDR5蛋白在膀胱癌中也高表达，通过激活H3K4me3的表达，促进膀胱癌细胞的增殖，自我更新和化疗。WDR5作为重要的辅因子参与N-Myc-调节的转录激活和肿瘤生成。抑制WDR5蛋白作为治疗MYCN-放大的神经母细胞瘤的新型靶点。

组蛋白甲基化修饰在许多生物学过程中起到了关键作用，是表观遗传调控领域的重要研究内容。MLL1是一种组蛋白H3的4位赖氨酸(H3K4)甲基转移酶。MLL1基因易位重排形成融合基因进而表达具有致癌作用的MLL融合蛋白，从而诱发混合系白血病(mixedlineage leukemia，MLL1，急性骨髓性白血病和急性淋巴性白血病)。MLL异常引起的白血病的治疗常规化疗不理想，预后不良，目前尚无靶向药物，所以迫切需要针对该疾病的生物学性质开发新的治疗药物。

MLL1的染色体易位只发生在单等位基因上，还存在着一个野生型的MLL1。野生型的MLL1和其融合蛋白共同参与混合系白血病的发生与发展，其中野生型MLL1的酶催化活性对MLL1融合蛋白诱发白血病生成是至关重要的。因此特异性地抑制野生型MLL1的酶催化活性能达到治疗白血病的作用。

单独存在的MLL1的催化活性很差，并且仅能催化H3K4单甲基化；当MLL1与形成WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY30，形成核心复合物后酶催化活性大大提升，尤其是对H3K4me2的催化活性。其中WDR5作为连接MLL1C-端WIN motif部分与其他蛋白的连接桥梁，对复合物的形成起着至关重要的作用。因此，利用小分子抑制剂干扰WDR5的蛋白-蛋白相互作用是抑制MLL1的酶催化活性、从而抑制下游Hox和Meis-1基因表达、进而阻断白血病进展的一种有效手段。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂，在细胞水平抑制组蛋白的甲基转移酶的水平和下游造血基因的表达，在动物水平上抑制裸鼠移植瘤的生长，在治疗与MLL酶功能有关适应症药物中的应用，可应用于治疗急性白血病等疾病。

技术方案：本发明公开了一种可以干扰WDR5蛋白-蛋白相互作用的小分子化合物，其通过干扰WDR5蛋白-蛋白相互作用，抑制MLL1的甲基转移催化活性，下调Hox和Meis-1基因表达水平，从而诱导白血病细胞的凋亡，用于治疗急性白血病。本发明化合物结构如下：

其中X代表CH或N；

Y代表C或N；