[发明专利]疫苗复合佐剂系统及其在抗原中的应用

说明书

本发明提供一种疫苗复合佐剂系统及其在抗原中的应用。它是由铝佐剂、双链聚核苷酸—ε‑聚赖氨酸—硫酸聚糖复合物及水性溶剂组成，其中铝佐剂的临床使用浓度为0.1‑10.0mg/ml，双链聚核苷酸—ε‑聚赖氨酸—硫酸聚糖复合物的临床使用浓度以双链聚核苷酸计为100‑10000μg/ml。构成的复合佐剂系统具有良好的抗RNase水解能力、稳定性、安全性及免疫刺激活性，且与乙肝疫苗及灭活狂犬疫苗等不同形式的疫苗联合应用，均可显著提高疫苗的免疫原性。

技术领域

本发明涉及免疫学技术领域，具体涉及一种复合佐剂系统及其在抗原中的应用，用于免疫治疗及预防。

背景技术

疫苗佐剂的概念

佐剂(Adjuvant)又称免疫调节剂或免疫增强剂(Immunepotentiator)，起源于拉丁文“Adjuvare”，是辅助或者增强的意思。佐剂是疫苗的一种添加剂，当它先于抗原或与抗原混合注入机体后，能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型，属于非特异性的免疫增强剂，而其本身无抗原性。理想的佐剂不仅能够增强免疫反应，而且能使机体获得最佳的保护性免疫。

疫苗佐剂的应用目的

经研究认为，佐剂主要包括免疫调节、细胞毒性T淋巴细胞诱导、抗原递呈、抗原靶向和储存等几种作用方式。通过以上几种方式，达到的使用目的有：

(1)增强纯化的或者重组抗原的免疫原性、免疫应答速度及耐受性；

(2)降低抗原的用量或者达到免疫保护所需要的接种剂量；

(3)提高疫苗在婴儿、老年人或者免疫系统受损人群的免疫效力；

(4)作为通过黏膜摄取抗原的抗原递送体系，可促进胃肠黏膜对疫苗的吸收。佐剂的概念来源于在接种部位形成的溃疡，并促进高水平特异性抗体的产生，即使是由接种不相关的物质产生的溃疡也能够诱导高特异性抗体的产生；

(5)佐剂能够增加对细胞的渗入性，防止抗原降解，将抗原运输到特异的抗原提呈细胞，增强抗原的呈递或诱导细胞因子的释放。

疫苗佐剂的种类

目前，国际上对于佐剂的分类尚无统一标准，根据化学成分的不同可以分为铝盐佐剂、蛋白类佐剂、核酸类佐剂、含脂类佐剂和混合佐剂等几类。

1.铝盐佐剂

铝盐应用于临床已经有80多年的历史，它是首个被美国FDA批准可以用于人的经典佐剂。许多疫苗的成分中含有铝盐，如百白破疫苗和流感嗜血杆菌疫苗。根据制备过程的不同，以铝盐为佐剂的疫苗可以分为两种:铝吸附疫苗与铝沉淀疫苗。铝吸附疫苗是将抗原加入氢氧化铝或磷酸铝溶液；而铝沉淀疫苗是把铝剂悬浮液加入抗原溶液中。氢氧化铝或者磷酸铝是人们经常使用的铝佐剂。研究发现，铝佐剂疫苗能够减少抗原的使用量，增强机体免疫反应的强度和持久性。铝盐的作用机制至今尚不十分明确，普遍认为抗原吸附铝盐颗粒形成凝胶状态，注射入动物体内后形成抗原贮存库，这些不溶性颗粒能吸附抗原物质，增加了抗原表面积。另外，佐剂能在注射部位形成富含巨噬细胞的肉芽肿，延缓抗原的吸收，进而延长抗原的刺激时间，将在正常条件下存在数日的抗原留存数周之久，且注射部位摄取抗原的能力得到增强。研究表明，氢氧化铝作为佐剂还能激活Th2细胞分泌IL－4，诱导CD83、CD86和MHC－II类分子的表达，进而产生Th2型体液免疫应答。铝盐作为疫苗佐剂有很多优点，但是也存在不足。它虽然可以有效地诱导体液免疫应答，但是对细胞免疫不起作用，不能诱导细胞免疫应答。

2.蛋白类佐剂