[发明专利]CD44靶向多臂偶联物

说明书

本发明公开了一类可以特异性靶向CD44的多支链药物偶联物。这类化合物与CD44发生了特异性结合，可以靶向高表达CD44的肿瘤细胞和组织，使得该偶联物在目标组织的浓度更高，提高其临床治疗效果，降低毒性。本发明化合物适用于治疗所有高表达CD44的肿瘤，包括但不限于胃癌、胰腺癌、小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、肺腺癌、肝癌、鼻咽癌、恶性胶质瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、头颈癌、鳞状细胞癌等。

技术领域

本发明总体上涉及多臂靶向偶联物。具体地，本发明涉及CD44靶向分子与抗癌剂协同作用的多臂偶联物。

背景技术

恶性肿瘤的发病率与死亡率近些年来呈明显上升趋势，已经对人类的身体健康构成了严重的威胁。

CD44是一组分布较为广泛、分子形式多样的膜整合糖蛋白，包括胞外区、跨膜区和膜近侧区。CD44作为I型跨膜糖蛋白，首先结合透明质酸，引发细胞内信号途径，继而导致了一系列细胞脱落、转移、侵袭反应。CD44作为细胞黏附分子家族中的一员，在调节细胞与细胞间和细胞与细胞外基质之间的粘附和结合方面发挥重要作用，对维系组织结构整体性非常重要。CD44还可传导细胞内信号，调节肿瘤细胞的发生、活动等，如乳腺癌、结直肠癌等。当前大量研究认为CD44与肿瘤的发生、发展、浸润、转移关系密切，CD44的表达常出现在肿瘤发生的早期阶段，并且随着肿瘤发展，差异更加显著，像一些癌前病变，CD44就有所表达。

“CD44靶向多肽”是指能与CD44靶向结合的多肽。典型的“CD44靶向多肽”包括具有以下结构的多肽：Ac-KPSSPPEE-NH₂和Ac-NASAPPEE-NH₂。上述两个多肽与CD44的部分链接域具有序列同源性，可以与CD44靶向性结合。

其中，结构为Ac-KPSSPPEE-NH₂的多肽也被称之为A6多肽，A6的结构如下：

Ac-NASAPPEE-NH₂的多肽结构如下：

WO2005028539、WO2010019233、WO2011063156、WO2011063158公开了一种处于临床三期的药物nktr-102，该药物主要用于转移性乳腺癌，由NektarTherapeutics研发。该药物是一种水溶性的多支链聚合物药物前体，以提高药物的负载，结构如下：

该化合物是使用多臂PEG与伊立替康连接，以提高水溶性，增加载药量，在抗癌作用不变的情况下，降低副作用。但该药物仍具有缺点，比如，靶向性较差，不能作用于特定的癌细胞，在杀死癌细胞的同时，也会影响正常细胞的性能，而使不良反应发生率仍然比较高。

中国专利申请CN 108727583A公开了一种多臂的聚合靶向抗癌偶联物，该类化合物不仅呈现出高载荷能力，而且具有靶向性，使得该偶联物在目标组织的浓度更高。但由于恶性肿瘤细胞的结构、功能和代谢出现异常，细胞的分裂和增殖无休止并且无秩序，非常难以清除，需要药品研发人员不断开发疗效更好的抗癌药物。

发明内容

本发明公开了一种具有靶向性的多支链药物偶联物，该偶联物具有三个或更多的支链，该偶联物可表示为下式：

R为有机中心，POLY为聚合物，L为多价接头，T为靶向分子，D为活性剂，q为3-8之间的任一整数。

有机中心，“R”