[发明专利]一种含硝基咪唑的多硼苯丙氨酸类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种如通式(I)所示的含硝基咪唑的多硼苯丙氨酸类化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。本发明所述化合物可通过取代、加成、硝化及脱保护反应制得，具有以下优点：成本低、易于制备、可提供高含量的硼并且对肿瘤细胞具有很高的亲和力、对肿瘤乏氧区域有特异性的响应、稳定性好、生物毒性低。本发明所述含硼化合物的药物组合物，在BNCT中具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于多硼苯丙氨酸类化合物技术领域，具体涉及一种含硝基咪唑的多硼苯丙氨酸类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

硼中子俘获疗法(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)是一种有前景的靶向的化学放射疗法，先进硼药的研发一直是BNCT技术的关键，BNCT技术的不断发展对硼药的研究提出以下要求：(1)生物毒性低；(2)肿瘤靶向特异性高；(3)硼源的有效富集。硼酸及其衍生物、闭式硼烷作为第一代硼药，由于吸收效率低，亦或体内停留时间短，在BNCT技术的发展中很快被第二代硼药所取代。

目前，第二代硼药L-硼苯丙氨酸(BPA)和巯基十一氢十二硼酸钠(BSH)已进入BNCT临床试验。BPA为苯丙氨酸的衍生物，具有较高的肿瘤靶向性，在脑胶质瘤，黑色素瘤和头颈部癌症患者中的生物分布实现了肿瘤/血液(T/B)比值由1.1至3.5以上的提高，肿瘤/正常组织(T/N)比值为1.1-3.0。然而，BPA含硼量低、治疗剂量大、对异质性强的肿瘤适应性低、肿瘤内分布不均、生物半衰期短。BSH是一种阴离子硼烷衍生物，每个分子含有12个硼原子，仅需较少的治疗剂量即可达到有效BNCT所需的¹⁰B水平(20-35ppm)。但BSH缺少主动运输能力，肿瘤特异性积累能力低且细胞毒性大，同时在空气中有被氧化的倾向致使化学稳定性差，使其应用受到限制。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种含硝基咪唑的多硼苯丙氨酸类化合物及其制备方法和应用，所述化合物可提供高含量的硼、对肿瘤细胞具有很高的亲和力、对肿瘤乏氧区域有特异性的响应、稳定性好、生物毒性低，且在BNCT中具有较好的应用前景。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种如通式(I)所示的含硝基咪唑的多硼苯丙氨酸类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为碳硼烷，n₁＝1-5；R₂为硝基化的咪唑或咪唑衍生物基团，n₂＝1-5；与-NH₂相连的C为手性碳(通式中的连接键用曲线表示)，其构型可以为R构型也可以为S构型。

并且式(I)的化合物存在形式可以是药学上可接受的盐的形式。例如，与无机酸形成的盐，如盐酸；与有机酸形成的盐，如三氟乙酸；与金属形成的盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐。

式(I)的化合物存在形式也可以是药学上可接受的溶剂化物形式，例如水合物，以及非溶剂化物的形式。

式(I)的化合物存在形式还可以是药学上可接受的立体异构的混合物，如对映异构体混合物和/或非对映异构体混合物。进一步地，据式(I)的化合物可以是药学上可接受的单一立体异构体形式，如单一对映异构体和/或非对映异构体。根据式(I)的化合物还可以是药学上可接受的外消旋混合物的形式，及对映异构体的等摩尔混合物。

碳硼烷在这里定义为至少为一个碳原子被纳入到多面体硼烷中的化合物，其可以为天然碳硼烷，也可以为经过同位素改造的碳硼烷。在所述式(I)的化合物应用于BNCT抗肿瘤时，碳硼烷中至少一个硼原子是¹⁰B。

所述碳硼烷优选为含有8-11个硼原子的笼状碳硼烷。

进一步优选，式(I)中构成R₁的碳硼烷可以是：