[发明专利]一种利奈唑胺杂质M1Z1及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种利奈唑胺降解杂质M1Z1，如式1所示。此外，还公开了该杂质的合成方法，所述方法包括以化合物2为起始物料，经消除反应而得到其最终产品。本发明的利奈唑胺降解杂质M1Z1可以用作药品质量控制及其研究的对照品。

技术领域

本发明属于但不限于药物化学领域，具体而言，涉及一种利奈唑胺杂质M1Z1及其制备方法和用途。

背景技术

利奈唑胺(linezolid)，化学名为1,4-二氢-1,6-二甲基-4-(3-硝基甲苯)-3,5-吡啶二羧基-2[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲酯二盐酸盐，是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类且兼有L型、T型的钙离子双通道阻滞剂。

目前该药在临床应用中仍有一些不良反应，是否与杂质有关，有待于研究和跟踪相关的研究报道，但通过严格控制利奈唑胺的质量，提高质量标准有望减少该药物的不良反应。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明人开发了一种利奈唑胺杂质及其生产方法，通过该方法得到的利奈唑胺杂质纯度超过99％，反应制备条件简单(用商业上常见的利奈唑胺起始原料为原料)，且工艺稳定，易于操作。

本发明提供了一种利奈唑胺杂质M1Z1，其化学结构如式1所示：

另一方面，本发明提供了一种利奈唑胺杂质M1Z1的合成方法，包括如下步骤：

化合物2发生消除反应，得到利奈唑胺杂质M1Z1即化合物1；

在本申请的合成方法中，其中，所述的化合物2可以是化合物2’、或者化合物2”、或者化合物2’与化合物2”的混合物：

在本申请的合成方法中，其中，消除反应是在非质子有机溶剂中、和在弱碱、高温下进行。

在上述的合成方法中，其中，所述的非质子有机溶剂为二甲基甲酰胺即DMF、二甲基乙酰胺、二氧六环和甲苯中的一种，优选地，为二甲基甲酰胺。

在上述的合成方法中，其中，所述弱碱为弱碱为三乙胺、邻苯二甲酰亚胺钾、吡啶、或二异丙基乙基胺(DIPEA)，优选地，为三乙胺。

在上述的合成方法中，其中，所述化合物2与弱碱的摩尔比为1:3-6。

在上述的合成方法中，其中，所述化合物2与非质子有机溶剂的质量体积比为1:5-10；(单位为g:mL)。

在上述的合成方法中，其中，所述的发生消除反应的高温为85～120℃，优选地，为100～115℃。

在上述的合成方法中，任选地，采用加热使得化合物2溶解于非质子有机溶剂中，这里，加热溶解的温度为50～90℃，优选地，为65～85℃。

在本申请的一种合成方法中，该合成方法包括将化合物2加入二甲基甲酰胺中溶解，然后加入三乙胺或邻苯二甲酰亚胺钾并升温85～95℃、搅拌；在加热条件下进行消除反应；反应完毕，将该反应体系加入水中，搅拌，然后再加入二氯甲烷(DCM)，分液弃水相，将有机相减压浓缩，得到利奈唑胺降解杂质即化合物1。

在上述的合成方法中，其中，所述化合物2与加入的三乙胺或邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比均为1:3-6；

所述化合物2与加入的DMF的质量体积比为1:5-10；(单位为g:mL)；

所述化合物2与加入的水的质量体积比为1:5-10；(单位为g:mL)；

所述化合物2与加入的萃取溶剂DCM的质量体积比为1:10-20；(单位为g:mL)。