[发明专利]一种月桂酰阿立哌唑的制备方法

说明书

本发明属于药物合成方法的技术领域，提供一种月桂酰阿立哌唑的制备方法，包括：(1)羟甲基化反应：将阿立哌唑、质量浓度为35‑40wt％的甲醛水溶液、碱在有机溶剂接触进行反应，制得羟甲基阿立哌唑；(2)月桂酰化反应：20‑30℃下，将所述羟甲基阿立哌唑、有机碱、月桂酰氯于与水不互溶的溶剂中接触进行反应，再在结晶溶剂中重结晶后制得所述月桂酰阿立哌唑。本发明方法不仅能够提高羟甲基化和月桂酰化两步反应的收率和产物纯度，而且能够缩短反应时间，简化后处理过程，降低物料成本。

技术领域

本发明属于药物合成方法的技术领域，尤其涉及一种月桂酰阿立哌唑的制备方法。

背景技术

月桂酰阿立哌唑是活性药物阿立哌唑的前药，其长效混悬注射液是由美国Alkermes plc采用LinkeRx技术平台开发的非典型抗精神病药，于2015年10月获得FDA批准用于治疗精神分裂症。该产品的疗效、安全性与阿立哌唑相似，1-2个月给药一次，能满足不同个体的需求，其常见的不良反应有失眠、静坐不能、头疼等。该化合物分子结构如下：

专利文件US20140221653披露了月桂酰阿立哌唑的合成路线，具体如下：

路线一：

。

该合成路线是以阿立哌唑为原料，经过羟甲基化和月桂酰化两步反应得到产品。

路线二：

专利文件US20140221653中还披露了一条合成类似化合物的工艺路线，即以阿立哌唑为起始物料，在钠氢作碱和1,4-二氧六环为溶剂的条件下，与相应的氯甲基酯经一步缩合得到目标产品，产品经柱层析纯化得到。

然而，上述的合成路线存在如下缺点：

路线一的缺点：

在羟甲基化反应中，(1)原料转化率不高、纯度低，产品中含有25％的阿立哌唑，引入下一步后不利于成品的纯化；(2)操作不利于工业化生产，由于溶剂为高沸点的DMF，采用水和乙酸乙酯分液萃取的后处理方式会导致产品部分滞留于水层，萃取收率不高，且乙酸乙酯层中残留的DMF脱溶不易除去；(3)反应时间较长，能耗较高；

在月桂酰化反应中，(1)月桂酸酐价格昂贵，不适合产业化生产；(2)反应时间较长，能耗较高；(3)产品纯化采用柱层析的方式，不便于大批量工业化生产；(4)产品收率低。

路线二的缺点：

(1)反应中使用的钠氢为高活性的无机强碱，遇水产生易燃易爆的氢气，危险性高；(2)1,4-二氧六环沸点较高，脱溶不易完全；(3)产品纯化采用柱层析操作，不便于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有月桂酰阿立哌唑合成过程存在的问题，提供一种月桂酰阿立哌唑的制备方法，不仅能够提高羟甲基化和月桂酰化两步反应的收率和产物纯度，而且能够缩短反应时间，简化后处理过程，降低物料成本。

为了实现上述目的，本发明提供一种月桂酰阿立哌唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)羟甲基化反应：将阿立哌唑、质量浓度为35-40wt％的甲醛水溶液、碱(例如有机碱)在有机溶剂中接触进行反应，制得羟甲基阿立哌唑(即7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(羟甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮)；

(2)月桂酰化反应：20-30℃下，将所述羟甲基阿立哌唑、有机碱、月桂酰氯于与水不互溶的溶剂中接触进行反应，再在结晶溶剂中重结晶后制得所述月桂酰阿立哌唑(即十二烷酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酯)。