[发明专利]一种月桂酰阿立哌唑的制备方法

权利要求书

1.一种月桂酰阿立哌唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)羟甲基化反应：将阿立哌唑、质量浓度为35-40wt％的甲醛水溶液、碱(例如有机碱)在有机溶剂中接触进行反应，制得羟甲基阿立哌唑；

(2)月桂酰化反应：20-30℃下，将所述羟甲基阿立哌唑、有机碱、月桂酰氯于与水不互溶的溶剂中接触进行反应，再在结晶溶剂中重结晶后制得所述月桂酰阿立哌唑。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述阿立哌唑的质量：甲醛水溶液的体积：有机溶剂的体积为1g：1.5-5ml：1-10ml，优选为1g：1.5-5ml：1-8ml；更优选为1g：2-3.5ml：1.5-4ml；特别优选为1g:2-3.5ml:1.5-3ml；碱(例如有机碱)相对于阿立哌唑的摩尔当量为0.05-1.00eq，优选为，0.10-1.00eq，更优选为0.15-0.50eq。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中羟甲基化反应的工艺条件包括：反应温度为70-90℃，反应时间为2-3小时。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述有机碱选自醇钠、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和三乙胺中的一种或多种，优选选自吡啶和/或三乙胺。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将羟甲基化反应所得产物进行提纯后，制得羟甲基阿立哌唑；所述提纯包括：将羟甲基化反应所得产物冷却至室温后抽滤，再经洗涤溶剂进行洗涤和干燥，制得羟甲基阿立哌唑；

所述阿立哌唑的质量：所述洗涤溶剂的单次体积用量为1g：0.5-1.3mL；

优选地，所述洗涤溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈和C₁-C₃的有机醇类中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述提纯还包括：将抽滤、洗涤所得的羟甲基阿立哌唑在打浆溶剂中进行打浆纯化处理；

优选地，所述打浆溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选地所述打浆溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选地选自二氯甲烷、丙酮和乙腈中的一种或多种；

优选地，所述打浆纯化处理的工艺条件包括：打浆温度为5-85℃，更优选为10-40℃；打浆时间为1-3小时，更优选为1-2小时；羟甲基化反应所得产物的质量：所述打浆溶剂的体积用量为1g：4-20mL。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述月桂酰氯的用量为所述羟甲基阿立哌唑摩尔量的1-3倍，优选为1.3-2倍；所述有机碱的用量为所述羟甲基阿立哌唑摩尔量的1-1.5倍；所述羟甲基阿立哌唑的质量：所述与水不互溶的溶剂的体积用量为1g：5-15mL，优选为1g：8-10mL；所述月桂酰阿立哌唑的质量：所述结晶溶剂的体积用量为1g：1-5mL，优选为1g：2-3mL。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述与水不互溶的溶剂选自乙酸乙酯和/或二氯甲烷。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮和正庚烷中的一种或多种；优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正庚烷中的一种或多种；优选为乙醇。