[发明专利]作为Bcl-3抑制剂的2-苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及作为Bcl‑3抑制剂的2‑苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物。本发明涉及通式(I)化合物,其中R¹、R²、R³、R⁴、Q、m和n如上所限定。所述化合物是Bcl3的抑制剂，且可用于治疗癌症，尤其是治疗转移性癌症。(I)

本申请为分案申请，原申请的申请日为2014年7月31日，申请号为201480054341.5(PCT/EP2014/066564)，发明名称为“作为Bcl-3抑制剂的2-苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物”。

发明领域

本发明涉及B细胞淋巴瘤3 (Bcl-3)的新抑制剂；新的治疗药或组合物，其包含所述B细胞淋巴瘤3 (Bcl-3)抑制剂；和所述治疗药或组合治疗癌症、特别是转移性癌症或继发性癌症的用途。

发明背景

癌症是宽泛的一组多发性疾病，所述疾病全都涉及不受调控的细胞生长。在癌症中，细胞不受控制地分裂和生长，形成恶性肿瘤。在2008年，全世界诊断出大约1270万例癌症，760万人死于癌症。作为一个组别，癌症占每年全部死亡的大约13%，其中最常见的是：肺癌(1,400,000人死亡)、胃癌(740,000人死亡)、肝癌(700,000人死亡)、结肠直肠癌(610,000人死亡)和乳腺癌(460,000人死亡)。这使得侵入性癌症成为发达国家的主要死因和发展中国家的第二主要死因。

有超过100种不同类型的癌症，每种癌症的名称来源于其起源的组织或器官。确定不同癌症类型的病因是一个复杂的过程，这是因为普遍认为癌症的形成是多方面的过程。癌症主要是环境性疾病，90-95%的病例归因于环境因素，而5-10%由遗传所致。该疾病的存活机会随癌症的类型和部位以及治疗开始时疾病的程度而变。

转移瘤或转移性疾病是癌症从起源组织或器官传播至另一组织或器官。构成原发性癌性肿瘤的细胞通常经历组织转化，随后异常增生，然后间变，导致恶性表型。这种恶性表型允许侵入循环，然后外渗至第二个部位进行肿瘤生成。在肿瘤细胞迁移至另一部位之后，它们再渗入血管或壁继续繁殖，最终形成另一临床上可探测的肿瘤(继发性肿瘤)。尽管对原发性肿瘤的治疗方案或治疗药已有相当好的理解，且功效和成功率得到了提高，尽管某些类型的转移性癌症可用目前这样的治疗治愈，但是大多数转移性癌症显示出反应性差。转移性疾病的治疗的确存在，诸如系统性治疗(化学疗法、生物疗法、靶向疗法、激素疗法)、局部治疗(手术、辐射疗法)或这些治疗的组合。然而，通常来说这些治疗的主要目标是控制癌症的生长或者缓解癌症引起的症状。因此，普遍认为死于癌症的大多数人死于转移性癌症。

例如，乳腺癌是英国最常见的癌症，是全世界女性中最为流行的癌症（2008年全世界诊断出138万新病例，占所有新癌症病例的23%）。乳腺癌患者的相对存活率在过去35年中得到了很大提高，局部性疾病通常被认为是可治愈的，然而多达20%的患者可能发展出转移性疾病，而后者的预后差。乳腺癌肿瘤显示出与不同临床后果相关的不同且可再生的乳腺癌亚型。ERBB (Her2)阳性乳腺癌占所有乳腺肿瘤的大约三分之一，预后特别差，对一线抗癌药显示出抗性，常常发展成转移性疾病，这是患者死亡的常见病因。因此，这种特殊的临床亚型是一种侵入型乳腺癌，转移发生率提高且通常预后差。

因此，对癌症向侵入性转移型发展以及对肿瘤细胞特异性分子途径的理解的提高对于改进和产生新疗法而言是必不可少的。然而，存在着各种各样的与靶向转移性疾病和发现新分子靶标相关的困难。早期和转移发展之间的差异需要有与原发性肿瘤靶向疗法不同的新的靶向疗法。此外，靶基因必须在已散播的肿瘤细胞中或者在转移前的原发性肿瘤中可被检测。由于原发性肿瘤发展和转移性疾病之间可能存在潜伏期，故靶向疗法需要施用延长的时期且副作用比常规的癌症疗法更少。

NF-κB (活化B细胞的核因子κ轻链增强子)是一种蛋白复合物，其控制DNA的转录，参与对刺激物(诸如应激、细胞因子、自由基、紫外辐射、氧化LDL以及细菌或病毒抗原)的细胞应答。NF-κB家族成员通过与DNA序列结合，既可诱导也可抑制基因的表达，调节控制程序性细胞死亡、细胞粘附、增殖、免疫和炎症的大量基因。