[发明专利]一种来那度胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种来那度胺的制备方法。本发明提供了一种来那度胺I的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，有机酸存在下，将来那度胺中间体II与金属进行还原反应得到所述的来那度胺I；所述的金属为锌、铁、铝和锰中的一种或多种。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、制得的产品纯度大于99.90％，最大单杂小于0.10％，总重金属残留小于10ppm、重金属残留达标、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

本申请要求2018年6月1日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为201810558327.9，发明名称为“一种来那度胺的制备方法”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明涉及一种来那度胺的制备方法。

背景技术

来那度胺(Lenalidomide，I)是美国新基(Celgene)生物制药公司开发的新一代抗肿瘤药，主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。2005年12月27日，FDA通过快速审批程序批准新基研制的来那度胺胶囊上市。2006年6月29日，FDA批准来那度胺联合地塞米松用于治疗预先接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者。作为一线用药治疗多发性骨髓瘤，来那度胺已经取得了全球范围内医生和患者的广泛认可。

来那度胺I制备方法一般由以下方式得到：2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐缩合得到来那度胺中间体II，再还原为来那度胺I。现有技术条件下的已经公开报道的合成方法有专利文献WO2011050962等报道。

在以上方法中需要用到金属钯催化还原氢化，该工艺中得到的终产品中金属钯的残留的缺陷比较严重(39ppm)，需要额外增加去除金属钯的步骤，收率低(总收率55％)，提高了生产成本。另外，金属钯催化氢化，需要特种设备，也限制了来那度胺的工业化生产。因此，需要寻找一个操作简单、成本低廉、收率高的方法来进行来那度胺I的制备，得到高纯度的来那度胺I，并且适应工业化生产的需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了改善现有技术中来那度胺的制备方法反应条件苛刻、生产设备要求高、操作危险性大、环境污染严重、后处理过程繁琐、收率低、制得的产品纯度不够、重金属残留高、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种来那度胺的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、制得的产品纯度高、无重金属残留、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了一种来那度胺I的制备方法，其包括以下步骤：在有机酸存在下，将来那度胺中间体II与金属进行还原反应得到所述的来那度胺I；所述的金属为锌、铁、铝和锰中的一种或多种；

根据本发明的实施方案，所述反应优选在溶剂中进行。

根据本发明的实施方案，所述来那度胺I的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，有机酸存在下，将来那度胺中间体II与金属进行还原反应得到所述的来那度胺I；所述的金属为锌、铁、铝和锰中的一种或多种。

所述的来那度胺I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。

在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂或者醇类溶剂与水的混合溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种，进一步优选正丙醇、异丙醇和乙醇中的一种或多种。当制备方法中所述溶剂采用醇类溶剂与水的混合溶剂时，所述的醇类溶剂与水的体积比值优选0.1～10，进一步优选0.5～3，更优选0.5～2.5，例如0.7、1.4、1.5、2.1或1。