[发明专利]RAS抑制剂筛选及疗效标志物

说明书

本发明提供了一种RAS抑制剂筛选及疗效标志物的应用，具体地，本发明提供了一种化合物或物质的用途，所述的化合物或物质被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于：(i)抑制ERK2‑p53蛋白复合物的形成；(ii)促进p53蛋白的乙酰化；(iii)促进puma蛋白的表达；其中，所述化合物或物质选自下组：(a)MEK靶向抑制剂；(b)ERK2靶向抑制剂；(c)乙酰化酶；或其组合。本发明的方法可通过促进细胞凋亡有效杀伤肿瘤细胞，尤其是RAS突变型肿瘤。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤生物制药领域，具体地涉及RAS抑制剂筛选方法及其疗效预测标志物在抗肿瘤中的应用。

背景技术

二十世纪以来人类的生活环境污染日趋加剧、生活环境不断恶化、人们与致癌因素的接触越来越紧密，恶性肿瘤的发病率也逐年递增，恶性肿瘤已经超过心脑血管成为人类健康的最大敌人。

据公开资料显示，2017年2月世卫组织公布的数据表明，全球每年有1400多万新发癌症病例，每年有880万人死于癌症，全球癌症死亡人数占总死亡人数的经六分之一，多在低收入和中等收入国家。目前我国癌症防治形势仍十分严峻，每年新发癌症病例月310万，死亡约250万。近20年来，我国癌症发病率呈逐年上升趋势，我国肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌等还将不断上升，癌症发病对国家、社会和个人造成沉重的经济负担和心灵的创伤。

RAS蛋白属于GTPase蛋白家族，在调控细胞增殖、细胞周期、细胞骨架、膜泡运输和钙信号等方面发挥重要作用。RAS-RAF-MEK信号通路成员经常在各种肿瘤类型中发生基因突变，如RAS激活型突变广泛存在于20-30％的肿瘤，并且这些突变能够增强其下游ERK1/2磷酸化，持续活化的RAF-MEK-ERK信号通路在肿瘤发生与发展过程中扮演着重要的角色。

经过30多年的研究，到目前还没有靶向RAS的抗肿瘤药物上市，因此寻找并研发更有效的RAS靶向药物仍是癌症治疗的当务之急。同时，鉴于激酶药物临床耐药的迫切性，本领域亟需开发新的高效的并且有效避免肿瘤细胞耐药性的药物和方法。

发明内容

本发明的目的就是开发一种高效的并且有效避免肿瘤细胞耐药性的药物和方法。

在本发明的第一方面，提供了一种化合物或物质的用途，所述的化合物或物质被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于：(i)抑制ERK2-p53蛋白复合物的形成；(ii)促进p53蛋白的乙酰化；(iii)促进puma蛋白的表达；

其中，所述化合物或物质选自下组：(a)MEK靶向抑制剂；(b)ERK2靶向抑制剂；(c)乙酰化酶；或其组合。

在另一优选例中，所述的ERK2来源于人。

在另一优选例中，所述的p53来源于人。

在另一优选例中，所述的p53是野生型的p53。

在另一优选例中，所述的p53中包含野生型p53。

在另一优选例中，所述的p53蛋白中不存在无义突变。

在另一优选例中，所述的p53蛋白的K382位点未发生氨基酸残基的突变。

在另一优选例中，所述的p53蛋白的R213、G245、R248、R249、R273及R282位点未发生氨基酸残基的突变。

在另一优选例中，所述的p53蛋白的第245-285位氨基酸残基不发生突变。

在另一优选例中，所述的p53蛋白乙酰化包括：p53蛋白K382位的乙酰化。

在另一优选例中，所述的puma蛋白来源于人。

在另一优选例中，所述的MEK来源于人。