[发明专利]RAS抑制剂筛选及疗效标志物

权利要求书

1.一种化合物或物质的用途，其特征在于，所述的化合物或物质被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于：(i)抑制ERK2-p53蛋白复合物的形成；(ii)促进p53蛋白的乙酰化；(iii)促进puma蛋白的表达；

其中，所述化合物或物质选自下组：(a)MEK靶向抑制剂；(b)ERK2靶向抑制剂；(c)乙酰化酶；或其组合。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的MEK靶向抑制剂为Trametinib。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的乙酰化酶是乙酰化酶p300或CBP。

4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：

(i)第一活性成分，所述第一活性成分选自下组：(a)MEK靶向抑制剂；(b)ERK2靶向抑制剂；或其组合；和

(ii)第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：(c)乙酰化酶p300；(d)外源p53蛋白；(e)puma蛋白或其促进剂；或其组合；

(iii)药学上可接受的载体或赋形剂。

5.一种分离的或纯化的复合物，其特征在于，所述的复合物是ERK2和p53蛋白形成的复合物，其中，所述的p53蛋白是K382位非乙酰化形式的p53蛋白。

6.一种乙酰化的p53蛋白或其促进剂的用途，其特征在于，用于制备促进puma蛋白表达的制剂或药物组合物。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述乙酰化的p53蛋白包括K382位乙酰化的p53蛋白。

8.一种诊断试剂的用途，其特征在于，所述的诊断试剂用于制备一伴随诊断产品，所述伴随诊断产品用于评判受试对象是否适合用活性成分进行肿瘤治疗和/或用于预后评判；

其中，所述的活性成分选自下组：(a)MEK靶向抑制剂；(b)ERK2靶向抑制剂；或其组合；

其中，所述的诊断试剂选自下组：

(z1)用于检测puma的mRNA数量和/或蛋白表达量的检测试剂；

(z2)用于检测p53蛋白的K382位乙酰化水平的试剂；

(z3)用于检测p53蛋白水平的试剂；

(z4)用于检测乙酰化酶p300含量和/或活性的试剂；

(z5)用于检测p53蛋白或基因的突变的试剂；

(z6)用于检测p300蛋白或基因的突变的试剂；

((z7)用于检测BAX蛋白或基因的突变的试剂；

(z8)用于检测puma蛋白或基因的突变的试剂；

(z9)用于检测Caspase家族蛋白或基因的突变的试剂；

(z10)上述试剂的任意组合。

9.一种伴随诊断产品，其特征在于，所述伴随诊断产品用于评判受试对象是否适合用活性成分进行肿瘤治疗和/或用于预后评判；

其中，所述的活性成分选自下组：(a)MEK靶向抑制剂；(b)ERK2靶向抑制剂；或其组合；

并且，所述伴随诊断产品中包括选自下组的诊断试剂：

(z1)用于检测puma的mRNA数量和/或蛋白表达量的检测试剂；

(z2)用于检测p53蛋白的K382位乙酰化水平的试剂；

(z3)用于检测p53蛋白水平的试剂；

(z4)用于检测乙酰化酶p300含量和/或活性的试剂；

(z5)用于检测p53蛋白或基因的突变的试剂；

(z6)用于检测p300蛋白或基因的突变的试剂；

(z7)用于检测BAX蛋白或基因的突变的试剂；

(z8)用于检测puma蛋白或基因的突变的试剂；

(z9)用于检测Caspase家族蛋白或基因的突变的试剂；

(z10)上述试剂的任意组合。

10.一种筛选抗肿瘤治疗药物的方法，其特征在于，包括步骤：

(a)提供一实验组和一对照组，其中，实验组和对照组的实验条件相同，不同点在于在实验组还施用测试化合物；

(b)观察实验组和对照组中的选自下组的一个或多个指标，并进行比较：

(b1)puma的mRNA数量或蛋白表达量；

(b2)puma基因的p53结合位点二的luciferase活性；

(b3)p53蛋白的K382位的乙酰化水平；

(b4)ERK2-p53蛋白复合物的含量；

(c)如果出现一个或多个预期的指标结果，则提示所述的测试化合物是抗肿瘤的候选治疗药物，

其中，所述的预期的指标结果的定义如下：

(b1)对于puma的mRNA数量或蛋白表达量，实验组的实验结果显著高于对照组的实验结果；

(b2)对于puma基因的p53结合位点二的luciferase活性，实验组的实验结果显著高于对照组的实验结果；

(b3)对于p53蛋白的K382位的乙酰化水平，实验组的实验结果显著高于对照组的实验结果；

(b4)对于ERK2-p53蛋白复合物的含量，实验组的实验结果显著低于对照组的实验结果。