[发明专利]一种泊沙康唑衍生物、药物组合物以及其用途

说明书

本发明提供了一种如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，本发明还提供了包含其的药物组合物以及所述衍生物、药物组合物的用途。本发明提供的泊沙康唑衍生物及其药物组合物可有效改善泊沙康唑的水溶性问题，溶解度可大幅提高，水溶液的稳定性良好，还具有优异的口服生物利用度和药代动力学性质，而且还具备优异的抗菌活性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种泊沙康唑衍生物、包含所述泊沙康唑衍生物的药物组合物以及所述泊沙康唑衍生物、药物组合物的用途。

背景技术

在过去的20年内，侵入性真菌感染的总发病率节节攀升，随着化疗、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系统受损患者数量的增多，尤其对接受长期治疗的患者来说，真菌感染的高发危险使抗真菌治疗药物受到了越来越广泛的关注。

泊沙康唑是一种新型的三唑类广谱抗真菌药物，抗真菌谱广，抗菌效力强，其口服混悬剂及注射剂先后上市销售。然而，由于泊沙康唑水溶性差的特性，其口服混悬剂对粉末粒度有非常苛刻的要求，而混悬剂的吸收程度极易受到食物、胃肠功能等影响，导致个体间药代动力学参数变异性较大。其注射剂型为了改善泊沙康唑不溶于水的缺陷，300毫克药物加入了6.68克的磺丁基醚-β-环糊精进行助溶，而该类助溶剂在临床应用中存在较大的不良反应，主要集中表现为肾毒性和溶血性，不适用于中、重度的肾损伤患者，而且，静脉制剂需配置成pH2.6的试剂，外周静脉给药有明显的血管刺激性。

为克服水溶性的缺陷，研究人员开发了多种泊沙康唑的酯类前药，如氨基酸酯、二肽酯、磷酸酯等，这些前药中，氨基酸酯、二肽酯类对溶解度的提高有限，二肽酯类在体内会有多个代谢产物；而磷酸酯类因含有磷酸盐，尽管溶解度较好，但代谢速率较快，细胞膜的透过性较差，致使到达靶标后药物的浓度较低，不太适宜用作口服制剂，而且这类药物在水溶液中的稳定性不太好，需要做成冻干粉针。

基于此，迫切需要开发更多类型的泊沙康唑衍生物，以改善其水溶性、药代动力学性质，并减少临床应用的不良反应。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种新型的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其具备优异的生物活性，且具有良好的水溶性和药代动力学性质。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物。

本发明的另一目的是提供所述泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体以及所述药物组合物的用途。

本发明提供了一种如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，

其中，

X独立地表示F、Cl或Br；

A表示C或选自O、N、S中的一种的杂原子；

R’表示H、C_1～4烷基或不存在；

A表示杂原子时，R表示经取代或未经取代的以下结构中的一种：-(CH₂)_nN(R₂)₂、含有至少一个杂原子的5～8元单环杂环基、-(CH₂)_nO(CO)-R₁或R与A形成含有至少一个杂原子的5～12元单环或双环杂环基；取代基选自C_1～6烷基、C_1～6烷基氨基、C_1～6卤代烷基、C_1～6烷氧基或C_3～6环烷基；

n表示2～6的整数；