[发明专利]蒽醌类化合物及其制备方法和在制备酶抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了两个新蒽醌类化合物Anthrininones B和C及其制备方法和在制备蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)和吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO1)抑制剂中的应用；还公开了6‑O‑methylalaternin在制备PTPs和IDO1抑制剂中的应用、以及Anthrininone A在制备IDO1抑制剂中的应用。化合物Anthrininones B和C，其结构如式(Ⅰ)所示。化合物Anthrininones B和C，及6‑O‑methylalaternin是从Alternaria tenuissma JX156349的发酵液中分离得到的，它们可用于PTP抑制剂和IDO1抑制剂先导化合物的研究。

技术领域

本发明属于海洋生物领域，具体涉及四个蒽醌类化合物及其制备方法和在制备酶抑制剂中的应用，特别是在制备蛋白酪氨酸磷酸酶或吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂中的应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤的诊疗仍是医学界最大的挑战之一，而传统的恶性肿瘤治疗手段如化疗和放疗等，虽经不断发展，却仍存在一定的局限和弊端，如不良反应大及易诱导耐药等。近年来，随着肿瘤免疫相关研究的不断深入，免疫治疗成为改善恶性肿瘤患者预后的新希望。作为众多肿瘤免疫周期调节因子中的一员，吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase 1,IDO1)备受关注。研究表明，IDO1活性的抑制可以促进免疫接种及化学治疗的疗效，使得IDO1成为肿瘤免疫治疗药物的一个重要靶标。近年来，抑制IDO1的活性在肿瘤治疗中的作用引起了众多学者的关注，筛选高效的IDO1抑制剂可能为肿瘤免疫治疗带来新的突破。此外，蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphataese，PTPs)在生物体中广泛存在，与蛋白磷酸酶相关的疾病有糖尿病、癌症、肥胖症和老年痴呆症等，近年来引起科学家们的极大关注。一些PTPs，比如SHP1，SHP2，PTP1B，TCPTP等已成为抗肿瘤药物等新药开发的新靶标，同时PTP1B和PTP-MEG2被认为可能是筛选II型糖尿病的新靶标。近年来，从天然产物中筛选PTPs和IDO1抑制剂成为新的研究热点。

发明内容

本发明的第一个目的是提供具有选择性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP，SHP1，MEG2和吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)活性的两个新蒽醌类化合物Anthrininone B和AnthrininoneC。

本发明的两个新蒽醌类化合物Anthrininone B和Anthrininone C，其结构式如式(Ⅰ)所示，

本发明的第二个目的是提供具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP、SHP1、SHP2、MEG2、PTP1B以及IDO1活性的化合物6-O-methylalaternin，所述的6-O-methylalaternin的结构式如式(Ⅱ)所示，

本发明的第三个目的是提供化合物Anthrininone B、Anthrininone C和6-O-methylalaternin的制备方法，它们是从真菌Alternaria tenuissma JX156349的发酵液中分离得到的。

优选，具体步骤如下：

(a)制备真菌Alternaria tenuissma JX156349的发酵液；

(b)将步骤(a)得到的发酵液用大孔树脂吸附，接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分，再用甲醇或乙醇冲洗大孔树脂得到甲醇或乙醇提取物；或将步骤(a)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取，浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；