[发明专利]一种雷帕霉素类似物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种雷帕霉素类似物及其制备方法和应用。通过以雷帕霉素，重氮化合物和各种亲电试剂为原料，反应得到本发明雷帕霉素类似物。本发明制备路线短，操作安全简单，便于获得雷帕霉素类似物，提供多样性化合物骨架，可广泛应用于新药筛选和制药领域。

技术领域

本发明属于新药合成技术领域，具体涉及一种雷帕霉素类似物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是世界医学界公认的“死亡杀手”，国际癌症研究机构发表的《2018年世界癌症报告》显示，报告显示，2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重。随着国内自然环境的恶化、空气污染的加重，癌症的死亡率居高不下，已经超过心脑血管疾病，成为人们生命健康最大的威胁。发展高效的抗癌药物已经迫在眉睫。随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、分子生物学技术的进步，新型抗肿瘤药物不断涌现，抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。

天然产物一直是小分子药物和化学探针的主要来源。其中雷帕霉素(Rapamycin)及其半合成衍生物可作为免疫抑制剂，抗癌药或抗衰老剂。哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作为蛋白质复合物1(mTORC1)和复合物2(mTORC2)的催化亚基，两者均调节细胞和生物体的多种生物学过程。其中，PIK3CA-AKT-mTOR途径在许多人类癌症中被强烈激活，这推动治疗晚期肾细胞癌的temsirolimus和依维莫司的发现。雷帕霉素通过雷帕霉素-FKBP12复合物有效抑制mTORC1，而其治疗时间的延长将消除mTORC2信号传导，从而损害葡萄糖体内平衡和免疫系统。然而，temsirolimus和依维莫司有效抑制mTORC1，同时对雷帕霉素的葡萄糖稳态影响较小。这些结果表明雷帕霉素C-40上羟基的修饰会产生功能类似物，以调节mTORC1和mTORC2的信号传导强度，通过抑制两种复合物可以减少副作用。由于其高度复杂的分子结构，许多其他雷帕霉素衍生物也已经通过半合成或生物合成方法制备。因此我们推断，基于我们之前利用20,000L发酵罐从Streptomyces hygroscopicus突变菌株中高产量生产的雷帕霉素，在C-40上进一步衍生雷帕霉素将提供一种获得功能类似物的通用方法。以雷帕霉素为中间体半合成研究以期获得更为理想的药物动力学性质和新型抗癌活性的化合物。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，提供针对现有技术的上述不足，提供一种雷帕霉素类似物及其制备方法和应用。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：

所述雷帕霉素类似物的化学结构如式(I)所示：

式(I)

其中，R¹为取代的芳香基团；R²为甲氧基；X为氧；R³为氢、不同取代位置的氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基；R⁴为氢、苄基。

优选地，R¹为苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氯苯基。

优选地，所述方法包括以下步骤：以雷帕霉素、重氮化合物和取代靛红为原料，以金属盐为催化剂，反应得到式(I)所示的化合物，反应式如下：

其中，所述金属盐为醋酸铑、辛酸铑、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜或氯化丁烯钯二聚体；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的至少一种；其中，雷帕霉素、重氮化合物、取代靛红、催化剂之间的摩尔比为 1.0:(1.0-10.0):(1.0-10.0):(0.001-0.1)。

优选地，所述雷帕霉素、重氮化合物、取代靛红、催化剂之间的摩尔比为1.0:(2.0-5.0): (2.0-5.0):(0.01-0.1)。