[发明专利]一种手性胺B的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种手性胺B的制备方法，包括如下步骤：(1)N‑叔丁氧羰酰胺基‑3‑吡啶与卤化苄发生亲核取代反应得到中间体16，中间体16与NaBH₄发生还原反应得到中间体17；(2)在手性铑催化剂的作用下，中间体17发生不对称加成反应，得到中间体18；(3)在碱性条件下，中间体18进行甲基化反应，得到中间体19；(4)在酸性条件下，中间体19脱去Boc基团，得到手性胺B。本发明提供的制备方法，不需采用手性起始原料，无须进行手性拆分步骤，经四步反应即完成手性胺B的定向合成，合成效率高，总收率为61％，手性胺B的ee值大于99％。本发明还公开了一种手性胺B的应用。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种手性胺B的制备方法及其应用。

背景技术

化合物A为托发替尼(Tofacitinib，由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎药物)的工艺杂质，提供一种化合物A的制备方法对托发替尼的质量控制以及临床用药安全监测均起到了至关重要的作用。但是目前仍未有专利文献报道其化合物A的合成方法，合成化合物A的关键技术难点在于手性胺B的合成，现有文献报道的制备方法，手性胺B均是以副产物的形式生成，无法实现化合物B的定向、高效和高光学纯度的合成。

目前报道的手性胺B的合成方法，主要有如下几种：

(1)文献Org.Process Res.Dev.2014,18,1714-1720报道了如下合成方法：

该方法以化合物1为原料，经酰胺化反应、亲核取代反应、还原反应、水解反应和胺化反应得到中间体6，中间体6经硼氢化还原得到主要得到顺式产物7a(50.2％)和7b(43.9％)，反式产物7a和手性胺B的总含量为5.9％。

(2)专利WO2018060512A1报道了如下合成方法：

该方法以化合物5为原料，与甲胺缩合得到席夫碱产物6，使用手性铟催化剂，将中间体6进行不对称氢化得到化合物7，该方法可以选择性地得到高光学纯的7a或7b，却无法选择性地得到反式氢化产物7c和手性胺B。

(3)文献Tetrahedron:Asymmetry 28(2017)105–109报道了如下合成方法：

该方法以化合物8原料，经八步反应得到终产物为7a和手性胺B的混合物，制备B的总收率为4.3％。该方法存在所用原料不易得、反应步骤冗长、总收率较低和光学纯度低的缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种手性胺B的制备方法，该制备方法收率高、光学纯度高以及合成效率高；本发明另一方面的目的在于，提供一种手性胺B的应用。

为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种手性胺的制备方法，其合成路线如下：

包括如下步骤：

S1.N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶与卤化苄发生亲核取代反应得到中间体16，所述中间体16与NaBH₄发生还原反应得到中间体17；

S2.在手性铑催化剂的作用下，所述中间体17发生不对称加成反应，得到中间体18；

S3.在碱性条件下，所述中间体18进行甲基化反应，得到中间体19；

S4.在酸性条件下，所述中间体19脱去Boc基团，得到手性胺B。

本发明的技术方案还提供了一种手性胺B在定向制备托发替尼杂质方面的应用。