[发明专利]一种合成劳拉替尼的溴代物中间体及催化合成劳拉替尼的方法

说明书

本发明公开了一种合成劳拉替尼的溴代物中间体，其中，合成劳拉替尼的溴代物中间体的结构如化合物1所示：同时本发明公开以化合物1为起始原料催化合成劳拉替尼的方法，合成路线如下所示：通过本发明公开的技术方案，不仅提供了一种用于合成劳拉替尼的中间体，且提供了一种以绿色环保的方式合成劳拉替尼，具有较高的产业化应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是一种合成劳拉替尼的溴代物中间体及催化合成劳拉替尼的方法。

背景技术

劳拉替尼(Lorlatinib)为强效的，双重ALK/ROS1的抑制剂，其结构如下所示：

临床研究表明：劳拉替尼能够显著抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡，并且表现出显著的抗肿瘤活性。

基于劳拉替尼良好的抗肿瘤活性效果，一系列专利文献和论文期刊报道了关于劳拉替尼原料药或其中间体的生产工艺及其工艺改进方法，如专利号为：WO.2014207606A1，报道了如下所示的合成工艺：

但是，上述合成路线中，suzuki偶联反应收率只有43％，且所用催化剂较贵，上述工艺路线不仅生产成本过高，且总体收率较低，同时，原料药的工艺化制备产生的“三废”量较大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：提供了一种合成劳拉替尼的溴代物中间体及催化合成劳拉替尼的方法。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

一种合成劳拉替尼的溴代物中间体，结构如化合物1所示：

优选地，所述化合物1的合成路线如下：

上述合成劳拉替尼的溴代物中间体的制备方法，包括以下步骤：

称取化合物X于三口烧瓶中，加甲基叔丁基醚作为溶剂，搅拌、升温至25-35℃后，于酸性条件下脱Boc保护基，保温反应3-4h后，TLC检测至反应完全，得到化合物1。

优选地，所述酸性条件下脱Boc保护基为将盐酸气通入至反应体系中或将三氟乙酸溶液加入至反应体系中。

优选地，以化合物1为起始原料制备劳拉替尼，合成路线如下所示：

本发明同时公开采用上述合成劳拉替尼的溴代物中间体为起始原料催化合成劳拉替尼的方法，合成路线如下如下：

所述催化合成劳拉替尼的方法包括以下步骤：

S1、化合物3的制备：依次称取化合物1、化合物2于反应器中，加入有机溶剂，搅拌分散，搅拌分散过程中往反应体系中依次加入DIPEA、HATU后，反应体系升温至75-85℃，保温反应4-5h反应完全，反应体系降温至室温，经萃取、分离后得到化合物3；

S2、劳拉替尼的制备：

依次称取化合物3、碳酸钾、有机金属钯催化剂，加入至反应器中，反应器中加入有机溶剂后，往反应体系中通入氮气驱赶空气，反应体系升温至70-80℃，保温反应4-5h反应完全，TLC检测反应至完全，反应体系降温至室温，反应液经萃取、分离后得到。

优选地，所述步骤S1中化合物1与化合物2、DIPEA、HATU的摩尔比为：1:1.1:1.2:3。

优选地，所述步骤S2中化合物3与碳酸钾的摩尔比为：1:2，所述有机金属钯催化剂的添加量为化合物3质量的7％。

本发明相比现有技术具有以下优点：