[发明专利]哒嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

说明书

本发明涉及哒嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的哒嗪酮类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是甲状腺激素受体激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

发明涉及一种哒嗪酮类衍生物的制备方法、含有该系列化合物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是用于治疗代谢性疾病如肥胖症、非酒精性脂肪肝、高胆固醇血症、高脂血症、糖尿病、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病的用途。

背景技术

甲状腺激素(thyroid hormone，TH)是应答于垂体分泌的甲状腺刺激激素，在生长、发育、代谢和体内平衡中起着关键作用。它们由甲状腺产生为甲状腺素(T4)和3,5,3'-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。甲状腺激素是碘化的酪氨酸类似物，其主要以T4的形式分泌进循环中。T4是人体中的主要分泌形式，并且在外周组织中通过脱碘酶被酶促地脱碘成更活跃的形式T3，T3为最强的甲状腺激素。T3通过与甲状腺激素受体(thyroid hormonereceptor，THR)相互作用而在正常发育、分化和保持代谢平衡、控制胆固醇水平方面起重要作用。

THR在大多数组织中表达，有两个不同的同工型THRα和THRβ存在。组织分布研究、小鼠敲除研究和患有甲状腺激素抵抗(RTH)综合征的患者的评估已经确定THRα在心脏中是占优势的同种型并调节大多数心脏功能，而THRβ同种型在肝脏和垂体中占优势，并分别调节胆固醇代谢和促甲状腺激素的产生。在正常水平时，T3维持体重、代谢率、体温、情绪并调节血清胆固醇。甲状腺功能减退与体重增加、高水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和抑郁相关。甲状腺功能亢进导致体重减轻、高代谢、血清LDL水平降低、心律失常、心力衰竭、肌无力、骨质流失和焦虑。天然甲状腺激素T3在结合两个THR同工型(THRα和THRβ)方面未显示出任何选择性。因此，施用T3在动物模型和人中降低血浆胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平。然而，由于T3对心脏的副作用(如心动过速和心律不齐)，其不能用于治疗性地治疗高胆固醇血症和肥胖。然而，对敲除动物进行的研究以及一些选择性配体的结果表明这些心脏副作用可归因于THRα1同工型。因此，如果可以使其不利作用最小化或将其消除，则T3的一些作用可治疗性地用于非甲状腺疾病中。这些潜在的有效作用包括减轻体重、降低血清LDL水平、改善抑郁和刺激骨形成。综上，THRβ激动剂对于治疗代谢类疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病或非酒精性脂肪肝(NASH)等；以及动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌等甲状腺疾病具有潜在的治疗效果。

目前，已经公开了多种化合物作为THRβ的可能激动剂，其中包括WO0039077、WO2004067482、US6344481、US6787652、US20070173548、WO2006128058、WO2007009913、WO20080221210、WO2009089093、WO2009037172等，但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，仍有必要研究和开发新的小分子选择性THRβ激动剂。

发明内容

本发明人通过实验研究出乎意料地发现，下式(I)的化合物可作为有效的THRβ激动剂。

其中：

L选自-CH₂-、-O-、-CF₂；优选为-O-；

R¹选自3～4元环烷基，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或＝O的取代基所取代；

R²选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；R²优选为氢原子；