[发明专利]一种异甘草素的合成方法

说明书

本发明公开了一种异甘草素的合成方法，是以丹皮酚和对羟基苯甲醛为原料，在碱性催化剂的作用下通过克莱森‑施密特缩合反应直接合成4’‑甲氧基‑2’,4‑二羟基查尔酮，再在氢溴酸作用下使分子中的醚键断开，转化为2’,4,4’‑三羟基查尔酮即为异甘草素，重结晶后获得纯度较高的异甘草素。丹皮酚和对羟基苯甲醛的投料比为：丹皮酚(mol):对羟基苯甲醛(mol)＝1:1。异甘草素的合成在常温下进行，合成步骤少，反应时间短，不需要复杂的分离可连续进行，原料的转化率高，总产率能够达到85％，产品纯度在96％以上。合成工艺绿色环保，原料丹皮酚廉价易得，产品的生产成本低。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及的是一种异甘草素的合成方法。

背景技术

业已发现，异甘草素(Isoliquiritigenin)化学名称为(E)-1-(2,4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮，又称为2’,4,4’-三羟基查尔酮，能抑制肺癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌等多种肿瘤细胞的增殖，具有显著的抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化等多种生物活性。因此，异甘草素已广泛地应用于药品、精细化工品、化妆品助剂、食品添加剂等中。

异甘草素的来源有两种，一是从一些含有异甘草素的药用植物中提取，二是通过合成方法制取。

甘草、石竹、降香、黄檀、槐树、黄芪、串果藤等药用植物中含有少量的异甘草素，可以从这些植物中直接提取异甘草素。但是由于这些植物中异甘草素的含量低，不仅存在提取率低(提取率仅为0.37‰)的问题，而且需要克服溶剂回收、脱脂脱色、残渣处理、分离富集等很多问题和困难，提纯难度很大，收率却很低，生产成本很高，这也是造成异甘草素现行市场价格极为昂贵的原因之一。为此，人们提出了一些合成异甘草素的方法。实践证明，通过合成方法制取异甘草素可以降低生产成本，增加市场的供应量。

现有合成异甘草素的方法大多以2,4-二羟基苯乙酮和4-羟基苯甲醛为原料，经过羟基保护、羟醛缩合、羟基脱保护等反应来获得异甘草素，例如公告号为CN 108440264 A的中国专利申请，其缩合反应的产率为82％。还有一种方法是以2,4-二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为原料，以有机溶剂为反应介质，以路易士碱为催化剂，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经缩合反应一步合成异甘草素粗品，再经脱色和重结晶处理，可得到精制异甘草素产品，例如公告号为CN 1651384 A的中国专利申请。公告号为CN 101353299 B的中国专利申请还公开了另一种合成异甘草素的方法，其步骤为：A、在路易斯碱催化下2，4-二羟基苯乙酮的合成；B、2-羟基-4-甲氧基苯乙酮的合成；C、3-(4-羟基苯基)-1-(4-甲氧基-2-羟基苯基)-丙烯酮的合成及重结晶；D、3-(4-羟基苯基)-1-(2，4-二羟基苯基)-丙烯酮即异甘草素的合成及重结晶；E、将上述得到的异甘草素粗品通过柱层析洗脱精制得到异甘草素产品。该方法原料易得，但步骤不少，经过反复试验证明，该方法的总产率低于17％，而且合成中会产生较多难以分离的副产物，另外在B步骤和E步骤中分别都需要经过柱层析分离。因此该方法存在诸多缺陷。

总之，现有合成异甘草素方法的共同特点是：(1)多以化工原料2,4-二羟基苯乙酮或间二苯酚为原料，合成的步骤多，反应环境复杂；(2)反应所用的溶剂种类繁多，还使用一些不安全的溶剂如乙醚、氯仿、熔融的乙醇钠等，均不适合工厂规模化生产应用；(3)羟基还需要保护和脱保护，羟基保护多采用有毒害作用的硫酸二甲酯、二甲基叔丁基氯硅烷或三异丙基氯硅烷等，环保难度大；(4)一些合成过程需要持续24h以上，时间长，而且还须加热控温，生产成本较高；(5)合成的目标产物产率偏低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有合成异甘草素方法所存在的原料和溶剂均不环保、合成步骤多、反应时间较长、产率偏低等不足，提出一种节能环保的异甘草素合成新方法。

实现上述目的的技术方案是：一种异甘草素的合成方法，异甘草素的结构式为：

其特征在于：按照下述步骤完成，其中各物料用量均按重量份计量，