[发明专利]一种具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构及载药系统

说明书

一种具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构及载药系统。所述结构是将苯硼酸‑聚乙二醇‑b‑聚酯(PBA‑PEG‑PE)、半乳糖‑聚乙二醇‑b‑聚酯(Gal‑PEG‑PE)和聚乙二醇‑b‑聚酯(PEG‑PE)三种两亲性嵌段共聚物共混后通过亲疏水作用自组装的方法得到，所述PBA‑PEG‑PE、Gal‑PEG‑PE的摩尔比为1：(0.1‑10)，PEG‑PE占胶束中总聚合物摩尔百分比为0％‑90％。所述双配体可逆屏蔽纳米胶束的结构可包载疏水抗癌药物而制成载药系统。在血液循环中，所述胶束中的两种配体相互结合起到屏蔽作用，减少RES的识别和摄取，延长循环时间；在肿瘤区域，两种配体结合能力减弱，恢复对癌细胞的靶向能力，且这种屏蔽‑去屏蔽能力是多次可逆的。本发明提高了纳米胶束包载的药物在肿瘤部位的富集量，从而提高药物的癌症治疗效果。

技术领域：

本发明涉及一种具有双配体可逆屏蔽的纳米胶束的结构及载药系统，符合该结构的纳米胶束适用于癌症治疗，属于生物医药技术领域。

背景技术：

癌症是威胁人类健康的重大恶性疾病，因而肿瘤治疗是目前急需解决的重大难题。癌症的治疗效果，依赖于药物(放化疗药物、光敏剂等)在肿瘤部位的富集浓度。与传统的小分子药物相比，靶向纳米给药体系可以利用纳米粒子表面的靶向配体与癌细胞表面的受体之间的特异性相互作用，将药物定点输送到肿瘤区域，增加药物在肿瘤部位的富集，减少全身分布和毒副作用。但是，纳米粒子表面的靶向配体会导致网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)对纳米粒子的免疫识别与清除，缩短纳米粒子的血液循环时间，阻碍纳米粒子在肿瘤部位的进一步聚集。通过可敏感断裂的化学键将保护层或屏蔽分子连接到纳米粒子上，在血液循环中起到屏蔽靶向配体的作用；到达肿瘤部位以后，敏感键断裂，保护层或屏蔽分子脱除，靶向配体去屏蔽；这种靶向配体屏蔽-去屏蔽的策略有利于解决上述问题。但是据报道，靶向纳米粒子在肿瘤部位的富集量仍不足注射量的0.7％。事实上，不是所有的到达肿瘤的纳米粒子都能被肿瘤细胞摄取，那些没有被摄取的纳米粒子会再次回到血液中；而这些再次回到血液中的纳米粒子，其表面的靶向配体已经处于去屏蔽状态，断裂的化学键不能再次生成以再次屏蔽靶向配体，去屏蔽的配体会再次引起RES的识别和清除。因此，非常有必要对靶向配体进行多次可逆的屏蔽-去屏蔽，有效避免靶向配体在血液循环中的暴露，通过多次屏蔽延长循环时间，反复利用纳米粒子的主动及被动靶向作用，增大纳米粒子在肿瘤部位的浓度。

已有的实现可逆屏蔽-去屏蔽的方法主要有以下三种：保护性链段的坍缩、靶向配体的弹出和纳米粒子的组装/解组装。温敏聚合物是常用的保护链段，在温度低于最低临界溶液温度(LCST)时温敏聚合物链段处于伸展状态，可以屏蔽靶向配体；在温度高于LCST时温敏聚合物处于坍缩状态，靶向配体暴露。连有配体的pH响应的聚合物在较高的pH值时去质子化，链段坍缩，与之连接的靶向配体被屏蔽；在较低的pH值时聚合物质子化，链段伸展，与之连接的靶向配体弹出，实现去屏蔽。也可以同时利用温度和pH双重敏感实现屏蔽-去屏蔽，如pH依赖的温敏聚合物链段可以实现在正常生理环境(pH 7.4,37℃)和肿瘤微环境(pH6.5,40℃)下的可逆屏蔽和去屏蔽。纳米粒子组装时，靶向配体被掩埋在聚集体内部，可以实现靶向配体的屏蔽；纳米粒子解组装时，靶向配体暴露，实现靶向配体的去屏蔽。聚合物链的伸展/坍缩和纳米粒子的组装与解组装都不涉及化学键的断裂，可以多次可逆地进行，实现靶向配体的可逆屏蔽与去屏蔽。但是，现有技术中的聚合物构型的变化需要较长的时间，纳米粒子通过血液循环经过肿瘤部位的时间可能来不及使纳米粒子表面的聚合物链段发生构型变化；而纳米粒子的聚集是浓度依赖的，纳米粒子经过多次血液循环稀释和RES的识别清除，难以实现有效的聚集。迫切需要开发一种新的靶向配体的可逆屏蔽与去屏蔽的结构，使其具有快速响应、不依赖浓度的可逆屏蔽-去屏蔽的特性。

目前虽然也有很多关于双配体靶向体系的研究，但这些工作均关注于双配体对纳米载药体系靶向能力的协同增强效果，或实现对肿瘤中不同细胞或细胞器的多级靶向作用。但利用双配体间的相互结合用于可逆互屏蔽的研究尚未见报道。

发明内容