[发明专利]替尼泊苷类衍生物及其制备方法和应用

说明书

公开了替尼泊苷类衍生物及其合成方法和应用，将具有低毒性的芳香杂环化合物，如5‑氟‑苯并噻唑‑2‑巯醇、5‑氟‑苯并恶唑‑2‑巯醇以酯键或是酰胺键引入到替尼泊苷糖环的2、3位，得到抗肿瘤活性显著提高、毒副作用降低的式(V)所示的替尼泊苷类衍生物。体外肿瘤细胞活性抑制实验表明，本发明式(V)所示化合物在抗肿瘤活性与替尼泊苷活性相当的基础上其毒副作用较替尼泊苷的有显著降低。

技术领域

本发明属于替尼泊苷类衍生物领域，具体涉及替尼泊苷类衍生物及其制备方法，本发明还涉及所述替尼泊苷类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

替尼泊苷(Teniposide)系鬼臼毒素的半合成糖苷类衍生物，其结构如下

上述化合物是由美国百时美施贵宝公司研发的抗肿瘤药物，其通过作用于DNA拓扑异构酶II使肿瘤细胞的DNA断裂而达到治疗肿瘤的目的。但因强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了它们在临床的应用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，对替尼泊苷进行修饰，提供一类具有良好抗肿瘤活性的替尼泊苷类衍生物及其制备方法和应用。

为达到本发明的目的，本发明的替尼泊苷衍生物的结构式如(V)所示：

其中，X和Y可以各自独立地是-O-、-COO-或-CONH-；

R₁和R₂各自独立地选自

其中R₄为F、Cl、Br；

R₃为氢或

进一步地，在本发明的一些实施例中，R₁和R₂各自独立地选自

R₃为氢。

进一步地，本发明还提供了制备上述式(V)所示化合物的方法，包括但不限于以下步骤：

在替尼泊苷糖环的2″位或3″位通过酯化反应以单酯化修饰引入单体；

或在替尼泊苷糖环的2″位和3″位通过酯化反应以双酯化修饰引入单体；

或在替尼泊苷糖环的2″位将羟基修饰成氨基后在通过酰化反应以酰胺化修饰引入单体；

或在替尼泊苷糖环的2″位将羟基修饰成氨基后通过酰化反应以酰胺化修饰引入单体，3″位通过亲核取代反应以酯化修饰引入单体。

优选地，步骤(1)完成后，旋蒸反应液得替尼泊苷类衍生物粗产物。

优选地，纯化步骤(2)所得的粗产物。

进一步地，所述单体选自噻吩-2-硫醇、噻二唑-2-硫醇、4-三氟甲基吡啶-2-硫醇、4-三氟甲基-2-巯基嘧啶、对氟苯硫酚、5-氟苯并噻唑-2-硫醇、5-氟苯并噁唑-2-硫醇、5-苯基苯并噁唑-2-硫醇、5-甲基苯并噁唑-2-硫醇、6-氯苯并噁唑-2-硫醇、5-二氟甲氧基苯并咪唑-2-硫醇、2-巯基萘或1-苯基四氮唑-5-硫醇。

根据本发明的一些实施方式，所述酯化反应的反应条件可以包括但不限于：将替尼泊苷溶于有机溶剂例如二氯甲烷中，再加入所述反应单体和脱水剂和/或催化剂，搅拌。

根据本发明的一些实施方式，所述脱水剂可以为DCC(二环己基碳二亚胺)或EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)；催化剂为DMAP(4-二甲氨基吡啶)。

本发明中，在酯化反应中，替尼泊苷与所述反应单体的摩尔比可以为1∶1～5。