[发明专利]替尼泊苷类衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种替尼泊苷类衍生物，其特征在于，所述替尼泊苷类衍生物具有式(V)所示的结构：

其中，X和Y可以各自独立地是-O-、-COO-或-CONH-；

R₁和R₂各自独立地选自其中R₄为F、Cl或Br；

R₃为氢或

2.根据权利要求1所述的替尼泊苷类衍生物，其特征在于，所述R₁和R₂各自独立地选自

R₃为氢。

3.权利要求1或2所述的替尼泊苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

在替尼泊苷糖环的2″位或3″位通过酯化反应以单酯化修饰引入单体；

或在替尼泊苷糖环的2″位和3″位通过酯化反应以双酯化修饰引入单体；

或在替尼泊苷糖环的2″位将羟基修饰成氨基后在通过酰化反应以酰胺化修饰引入单体；

或在替尼泊苷糖环的2″位将羟基修饰成氨基后通过酰化反应以酰胺化修饰引入单体，3″位通过亲核取代反应以酯化修饰引入单体。

4.根据权利要求3所述的替尼泊苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述单体选自噻吩-2-硫醇、噻二唑-2-硫醇、4-三氟甲基吡啶-2-硫醇、4-三氟甲基-2-巯基嘧啶、对氟苯硫酚、5-氟苯并噻唑-2-硫醇、5-氟苯并噁唑-2-硫醇、5-苯基苯并噁唑-2-硫醇、5-甲基苯并噁唑-2-硫醇、6-氯苯并噁唑-2-硫醇、5-二氟甲氧基苯并咪唑-2-硫醇、2-巯基萘或1-苯基四氮唑-5-硫醇。

5.根据权利要求3或4所述的替尼泊苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的反应条件包括：将替尼泊苷溶于有机溶剂例如二氯甲烷中，再加入所述反应单体和脱水剂和/或催化剂，搅拌；优选地，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。

6.根据权利要求3所述的替尼泊苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化反应中，替尼泊苷与所述反应单体的摩尔比为1∶1～5；优选地，所述酯化反应温度为25～35℃，例如28～30℃。

7.根据权利要求3所述的替尼泊苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述纯化方法包括：依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化所得粗产物，即得纯化的替尼泊苷类衍生物产物。

8.根据权利要求7所述的替尼泊苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析分离方法包括：(1)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶；优选地，所述硅胶柱层析为正相硅胶柱层析时，所述的洗脱剂由体积比为8∶1的氯仿和丙酮组成；所述硅胶柱层析为反相硅胶柱层析时，所述的洗脱剂由体积比为15∶7的甲醇和水组成。

9.根据权利要求7所述的替尼泊苷类衍生物的制备方法，其特征在于，所述凝胶柱层析分离方法包括：(1)凝胶以甲醇浸泡；将处理好的凝胶装柱，以甲醇平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于甲醇中，进行上样吸附，然后用甲醇洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。

10.权利要求1或2所述的替尼泊苷类衍生物或其盐的应用，其特征在于，所述替尼泊苷类衍生物或其盐用于制备治疗抗肿瘤的药物。