[发明专利]一种羰基还原酶催化合成手性邻位卤代-α-苯乙醇的方法

说明书

本发明公开了羰基还原酶BaSDR1或含有羰基还原酶BaSDR1的工程菌在将潜手性邻位卤代苯乙酮不对称还原制备手性邻位卤代‑α‑苯乙醇中的应用；潜手性邻位卤代苯乙酮的结构通式如式I所示：(I)；其中，X为F，Cl和Br中的一种；R1为氢或卤素。能够合成高光学纯度手性醇，绿色高效、高立体选择性。

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种羰基还原酶催化合成手性邻位卤代-α-苯乙醇的方法。

背景技术

手性化合物的对映异构体往往具有不同的功效或其作用效果相差甚远，因此，单一对映体的合成越来越受关注。作为重要的手性合成砌块，手性邻位卤代-α-苯乙醇被广泛应用于手性药物、精细化学品和农用化学品等高附加值化学产品的合成。例如，(S)-1-(2-氟苯基)乙醇是α7nChR激动剂JN403合成的前体手性化合物；(S)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙醇是老年痴呆潜在治疗药物γ-secretase抑制剂合成的重要手性中间体；而(R)-和(S)-1-(2-氯苯基)乙醇则分别是支气管哮喘治疗药物氯丙那林和Polo样激酶1(Polo-likeKinase 1)抑制剂合成的关键手性中间体。因此，手性邻位卤代-α-苯乙醇拥有广阔的市场和应用前景。

手性邻位卤代-α-苯乙醇类化合物的广阔市场需求注定其合成工艺开发成为业界研究的热点。手性源合成、外消旋体拆分和不对称还原等多种方法被开发用于手性卤代-α-苯乙醇类化合物的合成。其中，化学不对称还原法因其能够起到简化合成工艺、缩短合成步骤和提高合成产率的作用，且理论上能100％地将底物转化为单一对映体手性醇，被认为是最有应用价值的合成方法。然而，化学不对称还原立体选择性往往不理想，产品光学纯度常无法达到要求；且其反应过程常需要剧烈反应条件，易引起副反应的发生；此外，有毒有害过渡金属催化剂和大量有机溶剂反应介质的使用也是化学不对称还原的短板。

生物法催化的潜手性酮不对称还原在化学选择性、区域选择性和立体选择性方面更具优势，产物光学纯度高；此外，生物催化通常在温和条件下进行，避免了剧烈化学反应过程中化合物的异构化、差向异构化、消旋和重排等现象的发生。因此，生物催化法不对称还原已成为光学活性手性醇绿色合成的首选技术之一。

虽然手性邻位卤代-α-苯乙醇是一类重要的手性砌块化合物且生物催化在不对称还原潜手性酮合成手性醇方面已有许多成功应用，但是，有关生物催化高效高立体选择性合成手性邻位卤代-α-苯乙醇的案例却寥寥无几，当前能够用于手性邻位卤代-α-苯乙醇合成的生物催化方法屈指可数，根本无法满足市场多样的手性邻位卤代-α-苯乙醇合成需求。因此，建立新的生物催化合成手性邻位卤代-α-苯乙醇的方法十分迫切和必要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种羰基还原酶催化合成手性邻位卤代-α-苯乙醇的方法，通过生物催化法绿色高效、高立体选择性合成手性邻位卤代-α-苯乙醇。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是，羰基还原酶BaSDR1或含有羰基还原酶BaSDR1的工程菌在将潜手性邻位卤代苯乙酮不对称还原制备手性邻位卤代-α-苯乙醇中的应用；潜手性邻位卤代苯乙酮的结构通式如式I所示：

其中，X为F，Cl和Br中的一种；R₁为氢或卤素。

本发明还公开了手性邻位卤代-α-苯乙醇的制备方法，以潜手性邻位卤代苯乙酮为底物，羰基还原酶BaSDR1或含有羰基还原酶BaSDR1的工程菌全细胞为催化剂，在20～55℃下，于pH 5.5～10.5的缓冲液构成的转化反应体系中反应，反应完全后，将反应液分离纯化即得；其中，当选用羰基还原酶BaSDR1为催化剂时，还需加入辅酶，以NADH或NADPH为辅酶；

所述潜手性邻位卤代苯乙酮的结构通式如式I所示：

其中，X为F，Cl和Br中的一种；R₁为氢或卤素。