[发明专利]一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法

说明书

本发明涉及一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐(5‑ALA)的合成方法，以糠胺(2‑呋喃甲胺)为起始原料，经氨基保护、氧化反应、还原反应、水解脱羧4步反应合成目标产物。本发明合成方法使用的试剂价格低廉易得，环境友好，反应操作简单。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。

背景技术

5-氨基酮戊酸(5-ALA)广泛的存在于动物、植物和微生物细胞中，是生物合成叶绿素、血红素、卟啉和维生素B12等四吡咯化合物的前体物质。由于5-ALA对人畜无毒性，在环境中易降解、无残留，作为生物体内源性物质，在生命过程中发挥着重要的作用。

5-ALA具有多种用途。在医药上，5-ALA可作为第二代光敏剂用于癌症的光动力学治疗；在临床研究上，ALA在治疗皮肤癌、结肠癌、肺癌、口腔癌、膀胱癌、食道癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌等的效果逐渐获得肯定；另外，ALA对多药耐药癌细胞的治疗效果显著，是临床耐药肿瘤细胞治疗的有效补充手段，2017年6月6日FDA批准了其在神经胶质瘤治疗中的应用(药品名：Gleolan),同年日本也批准了该产品；在化妆品方面，ALA作为光敏剂可以治疗各种粉刺、难治性痤疮、皮质分泌过多的角质堆积、去除皮脂等难治性疾病。在农业上，ALA可以作为植物生长调节剂促进作物、蔬菜和水果的生长，提高果实的品质，增加产量。在微生物培养方面，高浓度的ALA可以作为生长抑制剂，用于解决河藻类泛滥的难题。

5-ALA具有广阔的应用和市场开发前景，引起了国内外学者及业界的广泛关注。虽结构简单，但目前合成工艺均存在很多缺点，造成了目前价格昂贵以及环境污染等问题，大大限制了其在很多领域的应用。国内外科学家研究报道了很多合成路线，但这些合成方法大都存在以下缺陷：(1)反应选择性差，造成总产率低；(2)反应条件苛刻，不易于控制，增加生产成本；(3)所用原料价格昂贵，生产成本较高。

发明内容

本发明提供了一种原料简单易得，合成步骤短，操作简便且环境友好的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐(5-ALA)的方法。

为实现本发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的反应路线如下：

一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)氨基的保护：在有机溶剂中，依次加入糠胺(Ⅰ)、碱和保护试剂，反应0.5～4h，反应结束后，水洗、浓缩得产物(Ⅱ)；反应过程表示如下：

其中R为乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苯甲酰基，对甲苯磺酰基，三氟乙酰基，邻苯二甲酰基，Fmoc-，苄基。优选的为苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙酰基。

步骤(1)中，所述的糠胺(Ⅰ)为2-呋喃甲胺。

步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。优选地，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷。

步骤(1)中所述的保护试剂为乙酰氯，(Boc)2O，Cbz-Cl，乙酸酐，苯甲酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟乙酰氯，邻苯二甲酰氯，Fmoc-Cl，苄溴。

步骤(1)中所述的碱为加入三乙胺，二异丙基乙基胺，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，纳米碳酸钾；优选碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾，纳米碳酸钾。

步骤(1)中所述的反应温度为-20～20℃，优选冰浴(0℃)。

步骤(2)氧化反应：将步骤(1)得到的产物溶于有机溶剂，加入缓冲剂和氧化剂，-10～10℃下反应，得到氧化产物(Ⅲ)，反应过程表示如下：