[发明专利]尼美舒利衍生物和制备方法及用途

说明书

本发明涉及4种具有治疗肝脏恶性肿瘤作用的尼美舒利衍生物的制备方法。本发明将尼美舒利溶液与酸或碱性物质发生置换反应生成3种水溶性更好、更为稳定的盐，即为尼美舒利衍生物，或以对氨基苯甲腈为底物，通过一系列氧化还原反应生成第4种生物利用度更高的尼美舒利衍生物，共制备成功4种新型的尼美舒利衍生物，4种化合物均易溶于水，溶解度优于尼美舒利，有更好的吸收率及生物利用度，且在正常剂量时4种衍生物的肝脏毒性作用与尼美舒利无明显差异，仅有一种衍生物在超剂量是肝脏毒性增强。而4种衍生物与CIK细胞共培养时，对于BEL‑7402的抑制作用并不弱于甚至强于尼美舒利。4种尼美舒利衍生物可用于对人肝癌细胞抑制药物的制备。

技术领域

本发明涉及4种具有治疗肝脏恶性肿瘤作用的尼美舒利衍生物的制备方法。

背景技术

肝癌简称肝细胞癌，是常见的一种恶性肿瘤，近年来该病的发病率在全球范围内均有增加趋势，目前居恶性肿瘤的第5位，死亡率位居恶性肿瘤的第3位。我国是肝癌的高发国家，肝癌病例约占全球的55％，死亡率仅次于肺癌，位居第二，而在30～44岁年龄段的肝肿瘤死亡率位居各种肿瘤死亡的第一位。肝癌常见于男性，其发病率从地理分布上看，沿海高于内地，农村高于城市，从年龄组死亡曲线分布看，通常随着年龄的增长而上升。肝脏恶性肿瘤根据其来源可分为原发性和继发性两大类。原发性肝癌起源于肝脏的上皮或间叶组织，是我国高发的、危害极大的恶性肿瘤；继发性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏，较为少见。原发性肝癌的病因及确切分子机制尚不完全清楚，目前认为其是一个多因素、多步骤的复杂病理过程，受环境、遗传双重因素影响。

肝癌诊断手段主要包括部分实验室检查、影像学检查及病理学检查，一旦发现可以通过多种手段尽快明确诊断。在确诊肝癌后，手术是首选的方案，也是最有效的方法，除此之外还有化学药物治疗、放射治疗、生物治疗、中医中药治疗等。

但无论是原发性肝癌还是继发性肝癌均起病隐匿，早期临床症状缺乏特异性，出现典型的临床症状和体征时一般已属中、晚期，失去了手术治疗的机会，但即使患者符合适应症完成手术，术后5年肿瘤复发转移率高达40％-70％。换言之，无论患者是否进行手术治疗，均需采用现代综合治疗方法，延长患者生存期。

目前现代综合治疗手段常限制在放、化疗和免疫治疗上，虽然的确可以获得一定的疗效，但是适应症极为有限，且这些药物均有极大的毒副作用：①传统的细胞毒性药物，如阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大，可重复性差；②利用免疫调节剂、免疫检查点阻断剂、肿瘤疫苗，这些治疗手段均有一定的抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证这些治疗手段。

而且放化疗缺乏细胞特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时亦会造成正常组织细胞及免疫细胞的大量死亡，从而造成正常脏器功能损伤、免疫功能缺陷，而癌症晚期的患者身体本身的免疫能力是极差的，这些都增加了治疗过程中感染的风险，加重患者身体负荷从而较难耐受放、化疗过程，降低患者生存质量。肝癌的诊治现状仍极为严峻，寻找新的有效且安全的方案刻不容缓。

肝癌生物细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，它是运用生物技术和生物制剂分离、体外激活并回输患者自身或同种异体的肿瘤特异性或非特异性杀伤细胞的一种治疗方法。与传统的肿瘤治疗相比，该方案不仅可直接发挥抗肿瘤作用，而且可纠正机体的细胞免疫功能低下，促进宿主抗肿瘤免疫作用。过继免疫治疗的目的是恢复及增强机体免疫系统对肿瘤细胞的识别功能。以自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)为主体的肿瘤过继免疫治疗已逐渐成为国内外学者关注的热点。