[发明专利]一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法，涉及原料药相关技术领域；包括以下步骤：以式苯并噻唑为原料，与2,4‑二甲基氯苯(III)偶联生成2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)，亚氨基二乙酸(V)自身缩合合成2,6‑二羰基吗啉(VI)，化合物IV2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯胺与化合物(VI)2,6‑二羰基吗啉缩合得到4‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫基)苯基]‑3,5‑二氧代哌嗪(Ⅶ)，Ⅶ再经过还原得到沃替西汀；本发明沃替西汀的制备方法，不再使用易挥发的具有恶臭气味的苯硫酚衍生物、对环境友好，且制备方法不再使用贵重金属与磷配体催化偶联，生产成本低，操作简单安全、收率高、制得的沃替西汀纯度高、能够达到原料药要求、适合于工业化生产。

技术领域：

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法。

背景技术：

沃替西汀(vortioxetine)是由灵北和武田联合研发，化学名称为1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，其双芳香基硫醚基胺类的结构，是抑郁药中的化学新结构类别，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于成人抑郁症(MDD)的治疗。

5-羟色胺是一种能产生愉悦情绪的信使，几乎影响到大脑活动的每个方面：从调节情绪，经历，记忆力到塑造人生观。5-羟色胺水平较低的人群更容易发生抑郁，冲动行为，酗酒，自杀，攻击及暴力行为。另外5-羟色胺还能增强记忆力，并能保护神经元免受兴奋神经毒素的损害。因此充足的5-羟色胺确实能在老化过程中防止脑损害的发生。沃替西汀主要作用机制是5-羟色胺转运体抑制剂，多通道5-HT3，5-HT7，5-HT1D受体拮抗剂，5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1A受体激动剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用。相比较于其它的抗抑郁药物，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。经过多项临床试验证明沃替西汀对于治疗成人抑郁症具有有效性，安全性，耐受性，且服用该药的患者在治愈后，复发的可能性也降低，因此有很好的研究应用前景。

关于沃替西汀的制备方法，国内外已经公布如下几种制备方法：

(一)专利WO2013/102573和CN101472906公开了沃替西汀的一种合成方法，以哌嗪、2，4-二甲基碘苯和邻溴苯硫酚作为起始原料，甲苯作为溶剂，叔丁醇钠作碱，用双(二亚芐基丙酮)钯和联萘二苯磷作催化剂，在氮气保护下反应得到沃替西汀，收率80.1％；反应方程式如下：

该工艺存在以下几点问题：1、使用2，4-二甲基碘苯和邻溴苯硫酚作为起始原料，起始原料昂贵，来源不稳定，生产成本高，且邻溴苯硫酚具有强烈恶臭味，环境不友好。2、使用双(二亚芐基丙酮)钯和联萘二苯磷作催化剂，价格都比较贵，工业化成本太高，且用醋酸钯做催化剂容易造成终产品重金属含量超标。3，哌嗪基副反应严重。

(二)、专利WO2013/102573，CN102317272和CN101472906公开了另外一种合成方法，以哌嗪、2，4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，用甲苯做溶剂，叔丁醇钠做碱，用双(二亚芐基丙酮)钯或醋酸钯和联萘二苯磷作催化剂，加热回流6小时，在氮气保护下反应得到沃替西汀，反应收率81.5％

反应方程式如下：

该工艺存在以下几点问题：1、使用2，4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，起始原料昂贵，来源不稳定，生产成本高，且2，4-二甲基苯硫酚具有强烈恶臭味，环境不友好。2、使用双(二亚芐基丙酮)钯和联萘二苯磷作催化剂，价格都比较贵，工业化成本太高，且用醋酸钯做催化剂容易造成终产品重金属含量超标。3，哌嗪基副反应严重。

文献[J.Med.Chem.2011，54，3206–3221]中公开了另外两种方法：