[发明专利]1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂及其应用

说明书

本发明涉及1,2,3,4‑四氢‑9H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，结构通式如下：式中，R为H、F、Cl、Br、I、CF₃、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、丙烯基、乙炔基、羟基、苯氧基、乙酰基或苯基；n为1、2或3；L为三氮唑基、四氮唑基、脲基或硫脲基；Ar为苯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基或嘧啶基。经试验发现：该类1,2,3,4‑四氢‑9H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚类化合物具有良好的TRPV1抑制活性，且部分化合物活性远高于TRPV1受体拮抗剂BCTC；与BCTC相比几乎无体温升高副作用。因此本发明所述通式1,2,3,4‑四氢‑9H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚类化合物及其药用盐安全有效，具有较强的镇痛作用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂，以该类化合物为活性成分的药物制剂，以及它们在制备治疗疼痛药物中的应用。

背景技术

疼痛是许多疾病的常见症状，每年大约有5亿人遭受着各种各样疼痛的困扰。目前，临床上应用最多的镇痛药主要分为两类：一类是直接激活阿片受体的麻醉性镇痛药，另一类是以非甾体抗炎药(NSAIDs)为代表的解热镇痛药。这些药物虽然临床效果较好，但它们的副作用也很明显，如阿片类药物的成瘾性，非甾体抗炎药的胃肠道副反应等。此外，为数不少的疼痛如慢性及神经性疼痛使用现有药物也不能得到有效的控制。

近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。1997年，David Julius和他的小组成员成功地克隆出了瞬时性受体电位香草酸亚型1(TRPV1，曾被称作辣椒素受体或香草酸受体亚型1)，成为神经生物学和疼痛研究领域一项突破性工作。TRPV1广泛分布于无髓鞘轴突的两级神经元(C纤维)、胞内感觉神经节(背根神经节和三叉神经节)和有薄髓鞘轴突的感觉神经元子集(Aδ纤维)等初级感觉神经元上，在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用。目前，TRPV1已经成为极为重要的新型镇痛靶点，其拮抗剂能直接阻断受体，抑制疼痛信号从外周神经到中枢神经的传导，阻断与受体相关联的各种病理状态，起到镇痛效果。与传统镇痛剂阻断疼痛的传递不同，TRPV1拮抗剂作用于外周伤害性感受器，可以直接阻断疼痛的感知，镇痛效果更为直接。TRPV1拮抗剂的研究已经成为目前最有前景的镇痛药研究方向之一。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一类1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂，可用于制备新型镇痛药物。

本发明还提供了上述1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂的制备方法、以该类化合物为活性成分的药物制剂，以及它们在制备治疗疼痛药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明合成了一系列通式(Ⅰ)所示1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，具体结构通式如下：

母核1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚中，左侧R为H、F、Cl、Br、I、CF₃、芳香族或脂肪族(如甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、丙烯基、乙炔基、羟基、苯氧基、乙酰基或苯基等)，n为1、2或3(即右侧可以改变环数，如六元环、七元环、八元环等)；L可以是：三氮唑基、四氮唑基、脲基或硫脲基等基团；Ar可以是苯环或芳香杂环基，如苯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基或嘧啶基等，还可以改变芳香族上取代基的位置。

进一步的，上述本发明1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂中的优选化合物包括但不限于下述二十种化合物：