[发明专利]一种艾日布林中间体ER806047的合成方法

说明书

本发明公开了一种如式(b)所示的艾日布林中间体ER806047的合成方法，以1,2‑O‑异亚丙基‑α‑D‑葡糖醛酸‑6,3‑内酯作为原料，经一步氧化还原反应脱羟基合成所述艾日布林中间体ER806047。本发明合成方法具有反应路线短，产率高，操作简便，成本低，适合工业化生产等优点。本发明所述艾日布林中间体ER806047结构为：。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种艾日布林中间体ER806047的合成方法。

背景技术

艾日布林作为一种抗癌药，此化合物可以由三个片段通过一系列的化学反应组装而成，其关键的一个片段就是ER806067(CAS：871348-24-2)。此片段合成的一个前导化合物为ER806047。

目前已有的专利或者文献(WO2005/118565A1)在合成ER806067过程中：存在操作繁琐、收率低、三废较多、反应稳定性较差等缺点，以致生产风险性较大、成本高，不适用于工业生产。

其中专利文献(WO2005/118565 A1)所记载的方法是以化合物a为原料，先合成中间体化合物a1，然后再合成化合物b，其合成过程如路线(B)所示：

该方法采用反应步骤更长的两步反应，且第一步反应中使用的磺酰氯有明显的、难以避免的缺陷：1.反应中将产生有毒废气二氧化硫；2.在后处理过程中会产生大量的废水；3.此外，后处理难以完全除去含硫的副产物，导致在Pd/C脱氯过程中催化剂中毒，以致反应难以进行或者需要明显增加Pd/C使用量，增加反应的风险，导致成本高甚至难以实现工业化。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明首次提供了一种新型的关于艾日布林中间体ER806047的工业化合成方法。本发明的合成方法以1,2-O-异亚丙基-α-D-葡糖醛酸-6,3-内酯作为原料，经过一步反应合成艾日布林中间体ER806047。本发明具有反应稳定性高，操作简捷，经济环保，产率高(约80％)，适合工业化生产等优点。

本发明提出了一种如式(b)所示的艾日布林中间体ER806047的合成方法，其合成过程如路线(A)所示，

本发明所述的艾日布林中间体ER806047的合成方法，具体步骤如下：

在有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，式a化合物1,2-O-异亚丙基-α-D-葡糖醛酸-6,3-内酯与还原剂发生氧化还原反应，得到式b化合物。

此步骤中，所述有机溶剂为本领域常用非质子性溶剂，选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF等中的一种或多种；优选地，为1,2-二氯乙烷。

此步骤中，所述碱为有机碱，选自DBU、DABCO、吡啶、咪唑、三乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶。

此步骤中，所述催化剂为卤素单质；优选地，为碘单质。

此步骤中，所述还原剂为三苯基膦。

此步骤中，所述式a化合物、还原剂、催化剂、碱的摩尔比为1：(1～10)：(0.1～5)：(0.3～10)；优选地，为1：(1～2.5)：(0.1～2.5)：(0.3～5)；进一步优选地，为1：1.5：0.5：1。

此步骤中，所述氧化还原反应的温度为20～140℃；优选地，为80℃。

此步骤中，所述氧化还原反应的时间为1-16h；优选地，为3-16h；进一步优选地，为11h。

此步骤中，所述反应稳定性高，操作简单，反应收率高，风险性小。

本发明得到所述式b化合物前还包括纯化步骤，将氧化还原反应后得到的式b化合物粗品，进行纯化步骤，得到所述式b化合物。