[发明专利]以α-苯氧基酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种以α‑苯氧基酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法，即在惰性气体保护下，将α‑苯氧基酮溶于干燥的二氯甲烷，然后缓慢滴加TiCl₄和二氯甲烷的混合溶液，室温反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物。本发明所述苯并呋喃衍生物合成方法，原料易得，成本低廉，反应条件温和，操作简单易控，副反应较少，后处理简单，产品收率较高，大大节约了生产成本，具有较好的经济效益，适宜于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及苯并呋喃衍生物的制备方法，具体涉及以α-苯氧基酮为原料，在四氯化钛的作用脱水环合制备合成苯并呋喃衍生物的方法。

背景技术

苯并呋喃是很多天然物质中的基本结构单元，含有苯并呋喃结构单元的物质通常都有显著的生物活性，具有很高的新药研发潜能而备受人们的广泛关注。苯并呋喃衍生物可用于各种治疗领域，如癌症、中枢神经系统疾病、炎症、糖尿病、荷尔蒙失调、肾脏疾病、心血管疾病，并具有解热、镇痛、抗病毒、抗真菌等功能。目前，超过30种含苯并呋喃结构单元的药物已获得USFDA批准。除此之外，苯并呋喃衍生物还被开发为杀螨剂，杀虫剂和除草剂。

鉴于苯并呋喃衍生物在生物医学领域的广泛用途，特别是在新药研发中的前景，因此关于苯并呋喃衍生物的制备方法的开发与改进一直是合成领域的热点，不断有各种新型高效的合成方法被报道，但这些新方法各有其优缺点。

其中以α-苯氧基酮类化合物为原料直接脱水环合生成苯并呋喃衍生物的合成路径简单直接，并且反应原料α-苯氧基酮可以用苯酚与α-卤代酮在碱性条件下发生取代反应制备得到。此路径合成苯并呋喃衍生物的研究早就有人报道，但脱水环合反应通常需要强酸、高温或者超低温等苛刻的反应条件。对于开链的α-苯氧基酮，用多聚磷酸即作脱水剂又作溶剂，需要加热到90反应40小时(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1997，(16)，2413-2420.)。如果用三氯氧磷做脱水试剂，以四氯化碳作为溶剂进行反应，需要回流1.5个小时才能得到苯并呋喃产物(J.Org.Chem.1993，58(14)，3769-3771.)。人们发现分子筛(Synlett 1991，1991(02)，121-122.)或硅胶负载的三氟甲磺酸(Heterocycles 2016，92(1)，103-113.)也能有效催化该反应，但反应需要用甲苯作溶剂，高温回流6-16小时才能最终脱水环化得到目标产物。如果换成三氯化硼作为脱水试剂可以顺利得到目标产物，并且具有较高的产率，底物范围也很广泛(Tetrahedron Lett.2008，49(46)，6579-6584.)。但该方法需要首先在-78℃的超低温条件混合反应物，然后再升至室温搅拌1个小时。

对于环状的α-苯氧基酮，如果用浓硫酸与磷酸的混合强酸做脱水试剂(EP1233018A2)，则需要预先在0℃混合，然后升至室温搅拌4个小时才能得到中等产率的苯并呋喃三环衍生物。

现有的苯并呋喃衍生物合成方法，脱水环化反应通常需要强酸、高温或者超低温等苛刻的反应条件，反应条件苛刻，耗能，且反应产率较低，亟待开发出苯并呋喃衍生物的高效合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以α-苯氧基酮为原料，在四氯化钛的作用下高效生成结构专一的苯并呋喃衍生物。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：

在四氯化钛存在下，通式(I)所示的α-苯氧基酮，在溶剂中发生缩合反应得到通式(II)所示的苯并呋喃衍生物，其化学反应式如下所示：