[发明专利]基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法

说明书

本发明提供了基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，属于阿尔茨海默病相关基因及位点筛选领域。本发明具体步骤为取GWAS数据为x、eQTL数据为y，SNP数据为z；得到x对于y的效果为b_xy、z对于x的效果b_zx、z对于y的效果为b_zy；定义b_xy为b_xy＝b_zy/b_zx；计算eQTL数据集中SNP的Z‑score；计算GWAS数据集中对应SNP的Z‑score；计算统计量T_smr并服从自由度为1的卡方分布；对T_smr进行卡方检验并求得P‑value；根据P‑value的大小进行筛选。本发明发现更多与AD相关的基因与位点，在做基因筛查的时候可以预知患病风险，对于基因靶向药物的研发也有极其重要的意义。在极端情况下，可以进行基因敲除手术使患者康复。

技术领域

本发明涉及基于改进孟德尔随机化的老年痴呆病基因及位点筛选方法，属于老年痴呆病相关基因及位点筛选领域。

背景技术

衰老是生物界中普遍存在的规律，每个生物体都不可避免会经历衰老这一过程。衰老机理的研究是揭开衰老的本质和防治老年性疾病的一个重要环节。在衰老的过程中，阿兹海默症Alzheimer’s Disease，AD，即老年痴呆病)这一类神经退行性疾病扮演着相当重要的角色，诸多研究表明老年痴呆病等神经退行性疾病与衰老密切相关，它们之间存在着许多相互作用。神经退行性疾病(Degenerative diseases of the central nervoussystem，ND)是一组神经功能退行性改变为特征的疾病的总称，包括老年痴呆病、帕金森综合症(Parkinson’s Diseases，PD)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Disease，HD)、不同类型脊髓小脑共济失调、肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等。神经退行性疾病的发生是由多种不同原因导致的，包括神经元或神经胶质细胞的营养缺乏、轴突传递功能受损、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、折叠错误的蛋白质形成增加或降解不充分、炎症过程、病毒感染、细胞核或线粒体DNA突变以及RNA或蛋白质的加工过程不正确所致的特殊蛋白质或脂质部分功能的损失或增加等因素。目前对神经退行性疾病的机理及治疗已进行了大量的研究，但至今尚无有效并且成熟的方法和药物来防止防治这类疾病。

约0.1％的患者具有常染色体显性遗传，且通常在65岁前便已发病，被称为早发型阿兹海默综合征。大多数家族性常染色体显性遗传主要出现在三个基因突变中：编码APP基因、编码早老素1和2基因。这些基因的突变多导致SP的重要组成多肽Aβ42的增加。这类基因中也有些突变会导致Aβ42的增加，从而降低了Aβ42的含量，进而起到了抑制AD的作用。但多数病人中并不存在这些常染色体显性遗传的基因突变，取而代之的是具有一定环境和基因多态性的风险基因，如ApoE基因中ε4等位基因的人群发病风险在杂合子可提高三倍，在纯合子中可提高15倍{Breitner,1999#48}。最近随着基因芯片和大数据的发展，通过GWAS分析已得到19个区域的基因均可提高发病风险，包括：CASS4、CELF1、FERMT2、HLA-DRB5、INPP5D、MEF2C、NME8、PTK2B、SORL1、ZCWPW1、SIC24A4、CLU、PICALM、CR1、BIN1、MS4A、ABCA7、EPHA1、CD2AP{Marioni,2018#49}。除此之外，也有学者认为TREM2与AD相关。