[发明专利]替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种替米沙坦中间体4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸的合成方法，将2‑甲基苯胺和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸。本发明合成方法反应步骤少，原料易得；副反应少，反应产率较高，产物纯度较高，工艺成本较低；后处理操作简单，无污染无排放。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法。

背景技术

替米沙坦，化学名为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，分子式为C₃₃H₃₀N₄O₂，分子结构如下式所示：

作为一类新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降压药，其独特的新型双苯并咪唑结构，保证了高度受体亲合力及优越的药代动力学特性，同时又具有先进的作用机理、平稳降压、不反弹、长效高效、耐受性好、靶向选择、副作用小、适应性好等诸多优势，临床用于原发性高血压的治疗，对高血压患者具有良好疗效。Rise等于1993年首次提出了替米沙坦的合成路线，20多年来，国内外学者在替米沙坦的合成路线上做了大量的实验研究，归纳起来主要是下式所示合成路线。

在上述合成方法中的原料4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，是由4-氨基-3-甲基苯甲酸与甲醇酯化得到，4-氨基-3-甲基苯甲酸是合成替米沙坦最重要的中间体。

现有技术中，一般是按照如下方法合成4-氨基-3-甲基苯甲酸。

该方法中需要进行硝化、氧化和还原等步骤，产率较低、副反应较多、排污严重。因此，需要进一步开发4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，该方法产率较高、步骤较少、排污较少。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

R＝CH₃或者Et

替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，将2-甲基苯胺和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到4-氨基-3-甲基苯甲酸。

所述反应过程为：

1)在保护气下，将2-甲基苯胺、保护剂和溶剂A混匀，在30～40℃下搅拌反应4～6h，加入催化剂，控制压力为6～7个大气压，控制温度至130～141℃，滴加氯甲酸酯、缚酸剂和溶剂B的溶液，并控制加入时间为30～41min；加毕，升高反应温度至110～160℃，升高压力至8～12个大气压，然后继续反应11～ 21h，冷却得到混合物C，将浓盐酸、水加入至混合物C中，控制反应温度90～ 110℃，反应压力2～3个大气压，反应0.1～1h，冷却，滴入碱水，控制温度 80～100℃，常压反应1～2h，冷却，加入溶剂D，并用稀盐酸调节pH＝3～4，静置分层，得到有机层E；

2)有机层E经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。

所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或者氯甲酸乙酯；所述催化剂的制备方法为：将氧化锌、氧化铝和分子筛研磨均匀，过300～100目筛，然后在100～700℃活化得到；所述氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为1:(2.1～3.6):(8.1～12.6)；所述氧化铝为α型；所述分子筛为Y型。