[发明专利]阿瑞匹坦的制备工艺

说明书

本发明公开了阿瑞匹坦的制备工艺，Setp1，先将化合物A和化合物B加入N,N‑二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂中搅拌溶解获得混合溶液；Setp2，在氮气气氛下，向混合溶液中加入二异丙胺基锂进行混合均匀；Setp3，氮气保护、搅拌条件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；Setp4，滴加结束后，氮气保护下，在30～35℃温度条件下，搅拌反应12～15h；Setp5，对所述Setp4的反应产物进行分离纯化，获得最终阿瑞匹坦成品。本发明通过改进工艺、优化配方，提供的阿瑞匹坦合成工艺反应条件温和，成本低等特点，适以大规模工业化生产；合成的阿瑞匹坦成品杂质含量低、纯度高，且大大提高了阿瑞匹坦的收率。

技术领域

本发明涉及药品制备技术领域，具体涉及一种阿瑞匹坦的制备工艺。

背景技术

阿瑞匹坦是人P物质神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐(CINV)和术后恶心呕吐(PONV)的药物的作用靶点5-羟色胺受体3(5-HT3)、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。阿瑞匹坦的结构式如下：

现有技术中最主要API的合成方法为：

根据文献报道的除杂方法包括通过乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯、丙酮重结晶除杂，通过重复上述纯化工艺发现中间体a残留量达到0.9％，中间体b残留量1％，即使通过多次纯化效果依然不明显，无法满足API杂质残留0.1％以下。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：现有技术中合成阿瑞匹坦工艺存在收率较低，杂质含量较高、纯度不满足要求等技术问题，本发明提供了解决上述问题的阿瑞匹坦的制备工艺。

本发明通过下述技术方案实现：

阿瑞匹坦的制备工艺，包括以下步骤：

Setp1，先将化合物A和化合物B加入N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂中搅拌溶解获得混合溶液；

Setp2，在氮气气氛下，向混合溶液中加入二异丙胺基锂进行混合均匀；

Setp3，氮气保护、搅拌条件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；

Setp4，滴加结束后，氮气保护下，在30～35℃温度条件下，搅拌反应12～15h；

Setp5，对所述Setp4的反应产物进行分离纯化，获得最终阿瑞匹坦成品；

其中，化合物A和化合物B反应如式(1)所示：

进一步地，所述Setp1中，N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂的质量配比为1:0.3。

进一步地，所述化合物A和化合物B的质量比值为1.3～2.0。

进一步地，所述二异丙胺基锂的加入质量为化合物A和化合物B的质量总和的1/3；所述硫酸二乙酯的加入质量为化合物A和化合物B的质量总和的0.05～0.10％；

进一步地，所述Setp1中，混合溶液的溶质质量分数为20％～45％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的质量百分浓度为75～80％。

进一步地，所述硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的滴加速率为25～30ml/min。

进一步地，所述Setp5中，分离纯化具体操作步骤包括：

Setp51，萃取回收：将Setp4产生的反应液中加入正丁醇、二氯甲烷和水，经搅拌分层处理后获得的有机层再经吸水干燥处理；