[发明专利]一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用

说明书

本发明涉及式(I)的三环化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物可用于抑制表皮生长因子受体(EGFR)激酶的突变体，例如EGFR(delE746‑A750)，EGFR(L858R)，EGFR(delE746‑A750/T790M),EGFR(L858R/T790M)，和EGFR exon 20insertion等突变体，从而可用于治疗由EGFR突变体引起的癌症，例如非小细胞肺癌。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，制备这类化合物的方法以及这类化合物或药物组合物在制备用于治疗由EGFR突变体引起的癌症的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一类三环化合物及其药学上可接受的盐，含有这类化合物的药物组合物和这类化合物或组合物在制备药物中的应用。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR，Erb-B1)是—种受体酪氨酸蛋白激酶，在正常细胞与癌细胞的增值，存活，与分化中起了调节的作用。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，例如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。在非小细胞肺癌(NSCLC)病人中，EGFR不仅有过度表达，而且还有在EGFR的酪氨酸激酶结构区域有激酶活性突变。最通常的激酶活性突变体为EGFR(delE746-A750)和EGFR(L858R)。第一代EGFR小分子抑制剂，吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，已经被批准用于治疗有EGFR(delE746-A750)和EGFR(L858R)阳性的非小细胞肺癌患者(Pao et al.Nat.Rev.Cancer 2010,10,760-774；Maemondo etal.N.Engl.J.Med.2010,362,2380-2388)。临床研究证实，EGFR激酶活性突变阳性的非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄洛替尼的响应率显著高于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者，无进展生存(PFS))期和总生存(OS)期也显著延长。但尽管如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12～14个月，原因是对这些药产生了耐药性。

耐药性来自于二级的突变体T790M，在大部分临床耐药病人中检测到了EGFR(delE746-A750/T790M)和EGFR(L858R/T790M)突变体(Kobayashi etal.N.Engl.J.Med.2005,352,786-792)。T790M突变体能使吉非替尼和厄洛替尼的激酶活性无效。

第二代的非可逆共价键EGFR抑制剂阿法替尼(afatinib)对治疗有EGFR(delE746-A750)和EGFR(L858R)阳性的非小细胞肺癌患者比吉非替尼和厄洛替尼更有效，但对抑制耐药性的T790M突变体的效果不佳，其原因是对抑制野生型EGFR比抑制EGFR(delE746-A750/T790M)和EGFR(L858R/T790M)耐药性突变体的活性更高，从而表现出了剂量限制性毒性(D’Arcangelo et al.Biologics:Target and Therapy,2014,8,183-192)。第三代的非可逆共价键EGFR抑制剂osimertinib既能有效治疗有EGFR(delE746-A750)和EGFR(L858R)阳性的非小细胞肺癌患者，也能有效治疗有EGFR(delE746-A750/T790M)和EGFR(L858R/T790M)耐药突变体的患者，但对抑制EGFR外显子20插入的突变体效果不佳。

EGFR外显子20插入突变体是一种不通常的EGFR突变体，存在于较少的非小细胞肺癌病人中，目前还没有很好的治疗方法。本发明提供了一类新型的化合物，能够有效地抑制EGFR(delE746-A750)和EGFR(L858R)突变体，也能有效地抑制EGFR(delE746-A750/T790M)和EGFR(L858R/T790M)耐药突变体，还能有效地抑制EGFR外显子20插入突变体。

发明内容

本发明提供式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

R¹选自：H，D，卤素或烷基；